Молекулярные мишени для оптогенетической стимуляции астроглии с целью восстановления когнитивных функций при неврологических осложнениях
- Авторы: Герасимов Е.И.1, Ерофеев А.И.1, Большакова А.В.1, Безпрозванный И.Б.1,2, Власова О.Л.1
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Далласе
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 767-770
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://bakhtiniada.ru/2313-1829/article/view/256330
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623336
- ID: 256330
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
В последнее время появляется всё больше доказательств того, что когнитивные нарушения могут возникать в случае традиционных неврологических заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, и как следствие перенесенных инфекций (COVID-19, грипп). Возможным способом уменьшения неврологического патологического состояния является регулирование аномальной активности нейронов. Тем не менее не всегда возможно решить эту проблему, воздействуя непосредственно на них, из-за перевозбуждения нейронов или недостаточной их стимуляции, что в конечном итоге приводит к негативным последствиям. В то же время астроциты «приспосабливаются» с точки зрения активации только к той группе нейронов, которые необходимо активировать, например для усиления когнитивных функций [1]. В этой работе преимущества оптогенетики были использованы для избирательного воздействия на метаботропные рецепторы астроцитов в острых срезах гиппокампа мышей с моделью болезни Альцгеймера с целью их специфической стимуляции и изучения её влияния на электрофизиологическую функцию нейронов, силу синаптических контактов ex vivo и когнитивные показатели in vivo. Существует несколько принципиально различных подходов к оптогенетической стимуляции клеток. Можно использовать молекулярные мишени — ионотропные рецепторы (например, ChR2) или метаботропные рецепторы (например, OptoGq). Наши исследования продемонстрировали увеличение активности пирамидальных нейронов гиппокампа, а также потенцирование полевых возбуждающих потенциалов (fEPSP) после оптогенетической активации астроцитов, экспрессирующих метаботропный конструкт OptoGq, в то время как противоположный эффект наблюдался в случае ChR2 [2]. По этой причине все дальнейшие исследования проводили с использованием метаботропного рецептора. Известно, что астроциты реагируют на внешний стимул внутриклеточными кальциевыми волнами [Ca2+]. Во время распространения этой волны высвобождаются D-серин, цитокины и лактат, которые дополнительно модулируют активность нейронов. Способность астроцитов высвобождать или удалять глутамат из внеклеточной среды позволяет регулировать функцию NMDA-рецепторов, тем самым регулируя возбуждение в нейронной сети. Известно, что астроциты тесно связаны с патогенезом и патологическими процессами нейродегенеративных заболеваний, поэтому способность контролировать их активность становится актуальной и необходимой задачей терапии.
В текущем исследовании оптогенетическая стимуляция астроцитов гиппокампа, трансдуцируемых вирусом AAV5_GfaABC1D_opto-a1AR-EYFP (кодирует связанный с Gq метаботропный рецептор), привела к увеличению электрофизиологической активности пирамидных нейронов гиппокампа: повышению sEPSC пирамидных нейронов и потенцированию полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (fEPSP) в области гиппокампа после световой активации астроцитов [2]. Наблюдалась также значительная активизация экспрессии ранних генов (CrEL, Arc, Fos, JunB и Egr1) в срезах гиппокампа [3]. Были получены результаты по восстановлению когнитивных функций у мышей с моделью болезни Альцгеймера после оптогенетической активации метаботропного рецептора в поведенческих тестах in vivo.
Связанный с Gq метаботропный рецептор был определён в качестве молекулярной мишени, активация которой приводила к значительным положительным изменениям функционирования нейронов на уровнях ex vivo и in vivo у мышей дикого типа и на модели мышей с болезнью Альцгеймера. Можно предположить, что экспрессия OPTO-a1AR в астроцитах может оказывать благотворное влияние при других невропатологических состояниях. В будущем другие, менее инвазивные подходы, например метод хемогенетики, могут быть использованы для целенаправленной активации астроцитов в различных отделах головного мозга.
Ключевые слова
Полный текст
В последнее время появляется всё больше доказательств того, что когнитивные нарушения могут возникать в случае традиционных неврологических заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, и как следствие перенесенных инфекций (COVID-19, грипп). Возможным способом уменьшения неврологического патологического состояния является регулирование аномальной активности нейронов. Тем не менее не всегда возможно решить эту проблему, воздействуя непосредственно на них, из-за перевозбуждения нейронов или недостаточной их стимуляции, что в конечном итоге приводит к негативным последствиям. В то же время астроциты «приспосабливаются» с точки зрения активации только к той группе нейронов, которые необходимо активировать, например для усиления когнитивных функций [1]. В этой работе преимущества оптогенетики были использованы для избирательного воздействия на метаботропные рецепторы астроцитов в острых срезах гиппокампа мышей с моделью болезни Альцгеймера с целью их специфической стимуляции и изучения её влияния на электрофизиологическую функцию нейронов, силу синаптических контактов ex vivo и когнитивные показатели in vivo. Существует несколько принципиально различных подходов к оптогенетической стимуляции клеток. Можно использовать молекулярные мишени — ионотропные рецепторы (например, ChR2) или метаботропные рецепторы (например, OptoGq). Наши исследования продемонстрировали увеличение активности пирамидальных нейронов гиппокампа, а также потенцирование полевых возбуждающих потенциалов (fEPSP) после оптогенетической активации астроцитов, экспрессирующих метаботропный конструкт OptoGq, в то время как противоположный эффект наблюдался в случае ChR2 [2]. По этой причине все дальнейшие исследования проводили с использованием метаботропного рецептора. Известно, что астроциты реагируют на внешний стимул внутриклеточными кальциевыми волнами [Ca2+]. Во время распространения этой волны высвобождаются D-серин, цитокины и лактат, которые дополнительно модулируют активность нейронов. Способность астроцитов высвобождать или удалять глутамат из внеклеточной среды позволяет регулировать функцию NMDA-рецепторов, тем самым регулируя возбуждение в нейронной сети. Известно, что астроциты тесно связаны с патогенезом и патологическими процессами нейродегенеративных заболеваний, поэтому способность контролировать их активность становится актуальной и необходимой задачей терапии.
В текущем исследовании оптогенетическая стимуляция астроцитов гиппокампа, трансдуцируемых вирусом AAV5_GfaABC1D_opto-a1AR-EYFP (кодирует связанный с Gq метаботропный рецептор), привела к увеличению электрофизиологической активности пирамидных нейронов гиппокампа: повышению sEPSC пирамидных нейронов и потенцированию полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (fEPSP) в области гиппокампа после световой активации астроцитов [2]. Наблюдалась также значительная активизация экспрессии ранних генов (CrEL, Arc, Fos, JunB и Egr1) в срезах гиппокампа [3]. Были получены результаты по восстановлению когнитивных функций у мышей с моделью болезни Альцгеймера после оптогенетической активации метаботропного рецептора в поведенческих тестах in vivo.
Связанный с Gq метаботропный рецептор был определён в качестве молекулярной мишени, активация которой приводила к значительным положительным изменениям функционирования нейронов на уровнях ex vivo и in vivo у мышей дикого типа и на модели мышей с болезнью Альцгеймера. Можно предположить, что экспрессия OPTO-a1AR в астроцитах может оказывать благотворное влияние при других невропатологических состояниях. В будущем другие, менее инвазивные подходы, например метод хемогенетики, могут быть использованы для целенаправленной активации астроцитов в различных отделах головного мозга.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Источник финансирования. Работа поддержана грантом в рамках государственного задания FSEG-2023-0014.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Об авторах
Е. И. Герасимов
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: olvlasova@yandex.com
Россия, Санкт-Петербург
А. И. Ерофеев
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: olvlasova@yandex.com
Россия, Санкт-Петербург
А. В. Большакова
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: olvlasova@yandex.com
Россия, Санкт-Петербург
И. Б. Безпрозванный
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого; Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Далласе
Email: olvlasova@yandex.com
Россия, Санкт-Петербург; Даллас, США
О. Л. Власова
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Автор, ответственный за переписку.
Email: olvlasova@yandex.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Adamsky A., Kol A., Kreisel T., et al. Astrocytic activation generates de novo neuronal potentiation and memory enhancement // Cell. 2018. Vol. 174, N 1. P. 59–71.e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.05.002
- Gerasimov E., Erofeev A., Borodinova A., et al. Optogenetic activation of astrocytes-effects on neuronal network function // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, N 17. P. 9613. doi: 10.3390/ijms22179613
- Maltsev A., Roshchin M., Bezprozvanny I., et al. Bidirectional regulation by “star forces”: ionotropic astrocyte’s optical stimulation suppresses synaptic plasticity, metabotropic one strikes back // Hippocampus. 2022. Vol. 33, N 1. P. 18–36. doi: 10.1002/hipo.23486
Дополнительные файлы
