Клинико-рентгенологические характеристики двух пациентов с синдромом «остеопороз-псевдоглиома», обусловленным патогенным гомозиготным вариантом в гене LRP5

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Синдром «остеопороз-псевдоглиома» (OMIM 259770) — чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденной или младенческой слепотой, тяжелыми формами остеопороза и спонтанными переломами костей. К возникновению синдрома приводят патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене LRP5, который кодирует белок, участвующий в передаче сигналов Wnt/β-катенинового сигнального пути. К настоящему времени в гене LRP5 зарегистрировано 77 патогенных вариантов, ассоциированных с синдромом «остеопороз-псевдоглиома», в основном локализованных во втором и третьем бета-пропеллерных доменах белка, обладающих высоким сродством с лигандом Wnt.

Клинические наблюдения. Под нашим наблюдением находились двое сибсов с клиническими проявлениями синдрома «остеопороз-псевдоглиома», обусловленного патогенным гомозиготным миссенс-вариантом c.1481G>A (p. Arg494Gln) в гене LRP5. Фенотип пациентов характеризовался сочетанием слепоты, выраженным снижением минеральной плотности костной ткани, переломами и деформациями длинных трубчатых костей и позвоночника, низким ростом.

Обсуждение. Редкость синдрома «остеопороз-псевдоглиома», а также сходство клинических проявлений различных нозологических форм скелетных дисплазий при выраженной генетической гетерогенности этой группы заболеваний приводит к поздней постановке правильного диагноза и несвоевременному назначению специфической терапии.

Заключение. Представлено первое описание клинико-рентгенологических и генетических характеристик двух сибсов с синдромом «остеопороз-псевдоглиома». Редкость заболевания определяет необходимость описания клинико-генетических характеристик этого синдрома, изучение динамики формирования его фенотипических проявлений и способов молекулярно-генетической диагностики.

Об авторах

Елена Сергеевна Меркурьева

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: elena.merkureva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6902-253X

аспирант, врач-генетик

Россия, Москва

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184

канд. мед. наук

Россия, Москва

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Виталий Викторович Кадышев

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: vvh.kad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7765-3307
SPIN-код: 4015-1309

канд. мед. наук, доцент

Россия, Москва

Татьяна Сергеевна Нагорнова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: nagornova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN-код: 6032-2080

лабораторный генетик

Россия, Москва

Елена Валерьевна Носкова

Челябинская областная детская клиническая больница

Email: noskovaev89@gmail.com

врач-генетик

Россия, Челябинск

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Orphanet [Internet]. Osteoporosis pseudoglioma syndrome [дата обращения 08.11.2023]. Доступ по ссылке: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2788
  2. Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R., et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision // Am. J. Med. Genet. A. 2023. Vol. 191A. No. 5. P. 1164–1209. doi: 10.1002/ajmg.a.63132.
  3. Bianchine J.W., Briard-Guillemot M.L., Maroteaux P., et al. Generalized osteoporosis with bilateral pseudoglioma – an autosomal recessive disorder of connective tissue: report of three families – review of the literature // Am. J. Hum. Genet. 1972. Vol. 24.
  4. Neuhäuser G., Kaveggia E.G., Opitz J.M. Autosomal recessive syndrome of pseudogliomatous blindness, osteoporosis and mild mental retardation // Clin. Genet. 1976. Vol. 9. No. 3. P. 324–332. doi: 10.1111/j.1399-0004.1976.tb01581.x
  5. De Paepe A., Leroy J.G., Nuytinck L., et al. Osteoporosis – pseudoglioma syndrome // Am. J. Med. Genet. 1993. Vol. 45. No. 1. P. 30–37. doi: 10.1002/ajmg.1320450110
  6. Gong Y., Slee R.B., Fukai N., et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development // Cell. 2001. Vol. 107. No. 4. P. 513–523. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00571-2
  7. Boyden L.M., Mao J., Belsky J., et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5 // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. No. 4. P. 1513–1521. doi: 10.1056/NEJMoa013444
  8. Marques-Pinheiro A., Levasseur R., Cormier C., et al. Novel LRP5 gene mutation in a patient with osteoporosis-pseudoglioma syndrome // Joint Bone Spine. 2010. Vol. 77. No. 2. P. 151–153. doi: 10.1016/j.jbspin.2009.11.013
  9. Laine C.M., Chung B.D., Susic M., et al. Novel mutations affecting LRP5 splicing in patients with osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG) // Eur. J. Hum. Genet. 2011. Vol. 19. No. 8. P. 875–881. doi: 10.1038/ejhg.2011.42
  10. Takagi J., Yang Y., Liu J.H., et al. Complex between nidogen and laminin fragments reveals a paradigmatic β-propeller interface // Nature. 2003. Vol. 424. No. 6951. P. 969–974. doi: 10.1038/nature01873
  11. Richards S., Aziz N., Bale S., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17. No. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  12. Levasseur R., Lacombe D., De Vernejoul M.C. LRP5 mutations in osteoporosis-pseudoglioma syndrome and high-bone-mass disorders // Joint Bone Spine. 2005. Vol. 72. No. 3. P. 207–214. doi: 10.1016/j.jbspin.2004.10.008
  13. Noura Biha S.M., Ghaber M.M., Hacen C.C. Osteoporosis-pseudoglioma in a mauritanian child due to a novel mutation in LRP5 // Case Rep. Genet. 2016. Vol. 2016. doi: 10.1155/2016/9814928
  14. Kato M., Patel M.S., Levasseur R., et al. Cbfa1-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor // J. Cell Biol. 2002. Vol. 157. No. 2. P. 303–314. doi: 10.1083/jcb.200201089
  15. Baron R., Rawadi G. Targeting the Wnt/β-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton // Endocrinology. 2007. Vol. 148. No. 6. P. 2635–2643. doi: 10.1210/en.2007-0270
  16. Loh N.Y., Neville M.J., Marinou K., et al. LRP5 regulates human body fat distribution by modulating adipose progenitor biology in a dose- and depot-specific fashion // Cell Metab. 2015 Vol. 21. No. 2. P. 262–273. doi: 10.1016/j.cmet.2015.01.009
  17. Fujino T., Asaba H., Kang M.J., et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose-induced insulin secretion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. No. 1. P. 229–234. doi: 10.1073/pnas.0133792100
  18. Zhong Z.A., Williams B.O. LRP5 (low density lipoprotein receptor-related protein 5) // Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. 2011. Vol. 15. No. 3. P. 270–275.
  19. Ai M., Heeger S., Bartels C.F., et al. Clinical and molecular findings in osteoporosis-pseudoglioma syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2005. Vol. 77. No. 5. P. 741–753. doi: 10.1086/497706
  20. Campos-Obando N., Oei L., Hoefsloot L.H., et al. Osteoporotic vertebral fractures during pregnancy: be aware of a potential underlying genetic cause // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. No. 4. P. 1107–1111. doi: 10.1210/jc.2013-3238
  21. Hartikka H., Makitie O., Mannikko M., et al. Heterozygous mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with primary osteoporosis in children // J. Bone Miner. Res. 2005. Vol. 20. No. 5. P. 783–789. doi: 10.1359/JBMR.050101
  22. Saarinen A., Mayranpaa M.K., Lehesjoki A.E., et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) variation in fracture prone children // Bone. 2010. Vol. 46. No. 4. P. 940–945. doi: 10.1016/j.bone.2009.12.022
  23. van Meurs J.B., Trikalinos T.A., Ralston S.H., et al.; GENOMOS Study. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis // JAMA. 2008. Vol. 299. No. 11. P. 1277–1290. doi: 10.1001/jama.299.11.1277
  24. Ferrari S.L., Deutsch S., BauDOIn C., et al. LRP5 gene polymorphisms and idiopathic osteoporosis in men // Bone. 2005. Vol. 37. No. 6. P. 770–775. doi: 10.1016/j.bone.2005.06.017
  25. Makitie O., Zillikens M.C. Early-onset osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 2022. Vol. 110. No. 5. P. 546–561. doi: 10.1007/s00223-021-00885-6
  26. Costantini A., Makitie R.E., Hartmann M.A., et al. Early-onset osteoporosis: rare monogenic forms elucidate the complexity of disease pathogenesis beyond type I collagen // J. Bone Miner. Res. 2022. Vol. 37. No. 9. P. 1623–1641. doi: 10.1002/jbmr.4668

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Основные клинические проявления у двух пациентов с синдромом «остеопороз-псевдоглиома»: а — внешний вид пробанда 1 (девушка, 20 лет): низкий рост, усиление грудного кифоза, укорочение правой нижней конечности на 5 см, саблевидная деформация голеней, ожирение II степени, микрофтальм; б — внешний вид пробанда 2 (девочка, 10 лет 8 мес.): низкий рост, усиление грудного кифоза, широкая грудная клетка, кифосколиоз, ожирение I степени, микрофтальм

Скачать (268KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Рентгенограммы позвоночника в боковой проекции пациентов 1 и 2: усиление грудного кифоза (черная прерывистая линия); снижение высоты тел позвонков, преимущественно в центральной и передней частях с формированием контуров «рыбьих позвонков» (обозначены белыми линиями), наиболее выраженное на вершине кифоза; анизоспондилия (разная высота тел смежных деформированных позвонков); общее снижение минеральной плотности костной ткани тел позвонков

Скачать (130KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Рентгенограммы позвоночника в прямой проекции пациентов 1 и 2: снижение высоты тел позвонков, преимущественно в центральной части, с формированием контуров «псевдобабочковидных» позвонков» (обозначены белыми линиями), наиболее выраженное на вершине кифоза (обведено черной линией); относительное увеличение центральных отделов межпозвонковых дисков (белые стрелки); более вертикальное расположение ребер, преимущественно в верхних отделах грудной клетки (черные стрелки)

Скачать (146KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Рентгенограмма нижних конечностей пациента 1 в положении стоя (панорамная) в прямой проекции: увеличение шеечно-диафизарного угла (черная линия), «серпантинное» искривление малоберцовой кости (черная прерывистая линия), интрамедуллярное армирование спицами правой бедренной кости после ее перелома (стрелка)

Скачать (94KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Рентгенограмма тазобедренных суставов в прямой проекции пациента 2: увеличение шеечно-диафизарного угла (черная линия), снижение минеральной плотности и нарушение архитектоники костной ткани проксимального отдела бедра (черная стрелка); истончение дна и протрузия вертлужной впадины (белая стрелка)

Скачать (118KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Схематическое представление структуры и доменной организации белка LRP5. Локализация аминокислотной замены во втором β-пропеллерном домене белка LRP5 у сибсов с синдромом «остеопороз-псевдоглиома»

Скачать (108KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».