Clinical and radiological characteristics of two patients with osteoporosis–pseudoglioma syndrome caused by a pathogenic homozygotic variant in the LRP5 gene

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Osteoporosis–pseudoglioma syndrome (OMIM #259770) is an ultrarare autosomal recessive disease characterized by congenital or infant blindness, severe osteoporosis, and spontaneous bone fractures. The syndrome is caused by pathogenic variants in the LRP5 gene, which encodes a protein involved in the transmission of signals in the Wnt/β-catenin signaling pathway. To date, 77 pathogenic variants associated with osteoporosis–pseudoglioma syndrome have been registered in LRP5, mainly localized in the second and third beta-propeller domains of the protein, which have a high affinity for the Wnt ligand.

CLINICAL CASES: Two siblings presented with clinical manifestations of osteoporosis–pseudoglioma syndrome caused by a pathogenic homozygous missense variant c.1481G>A (p.Arg494Gln) in LRP5. The phenotype of the patients was characterized by a combination of blindness, low bone-mineral density, short stature, and fractures and deformities of long tubular bones and the spine.

DISCUSSION: The rarity of the osteoporosis–pseudoglioma syndrome and the similarity of the clinical manifestations of various skeletal disorders and their genetic heterogeneity lead to a late diagnosis and treatment.

CONCLUSIONS: We are the first to present the clinical, radiological, and genetic characteristics of two siblings with clinical manifestations of osteoporosis–pseudoglioma syndrome. Its rarity necessitates detailed description of the clinical and genetic characteristics of this syndrome. Molecular genetic testing is an important part of a comprehensive diagnosis.

About the authors

Elena S. Merkuryeva

Research Centre for Medical Genetics

Email: elena.merkureva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6902-253X

MD, PhD student, geneticist

Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Markova

Research Centre for Medical Genetics

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-code: 4707-9184

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir M. Kenis

H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Author for correspondence.
Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-code: 5597-8832

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Vitaly V. Kadyshev

Research Centre for Medical Genetics

Email: vvh.kad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7765-3307
SPIN-code: 4015-1309

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Tatiana S. Nagornova

Research Centre for Medical Genetics

Email: nagornova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN-code: 6032-2080

MD, laboratory geneticist

Russian Federation, Moscow

Elena V. Noskova

Chelyabinsk Regional Children’s Clinical Hospital

Email: noskovaev89@gmail.com

MD, geneticist

Russian Federation, Chelyabinsk

Elena L. Dadali

Research Centre for Medical Genetics

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-code: 3747-7880

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

References

  1. Orphanet [Internet]. Osteoporosis pseudoglioma syndrome [cited 2023 Nov 8]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2788
  2. Unger S,Ferreira CR , Mortier GR, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164–1209. doi: 10.1002/ajmg.a.63132
  3. Bianchine JW, Briard-Guillemot ML, Maroteaux P, et al. Generalized osteoporosis with bilateral pseudoglioma – an autosomal recessive disorder of connective tissue: report of three families – review of the literature. Am J Hum Genet. 1972,24:34A.
  4. Neuhäuser G, Kaveggia EG, Opitz JM. Autosomal recessive syndrome of pseudogliomantous blindness, osteoporosis and mild mental retardation. Clin Genet. 1976;9(3):324–332. doi: 10.1111/j.1399-0004.1976.tb01581.x
  5. De Paepe A, Leroy JG, Nuytinck L, et al. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome. Am J Med Genet. 1993;45(1):30–37. doi: 10.1002/ajmg.1320450110
  6. Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al.; Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrome Collaborative Group. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell. 2001;107(4):513–523. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00571-2
  7. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med. 2002;346(20):1513–1521. doi: 10.1056/NEJMoa013444
  8. Marques-Pinheiro A, Levasseur R, Cormier C, et al. Novel LRP5 gene mutation in a patient with osteoporosis-pseudoglioma syndrome. Joint Bone Spine. 2010;77(2):151–153. doi: 10.1016/j.jbspin.2009.11.013
  9. Laine CM, Chung BD, Susic M, et al. Novel mutations affecting LRP5 splicing in patients with osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG). Eur J Hum Genet. 2011;19(8):875–881. doi: 10.1038/ejhg.2011.42
  10. Takagi J, Yang Y, Liu JH, et al. Complex between nidogen and laminin fragments reveals a paradigmatic beta-propeller interface. Nature. 2003;424(6951):969–974. doi: 10.1038/nature01873
  11. Richards S, Aziz N, Bale S, et al; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  12. Levasseur R, Lacombe D, de Vernejoul MC. LRP5 mutations in osteoporosis-pseudoglioma syndrome and high-bone-mass disorders. Joint Bone Spine. 2005;72(3):207–214. doi: 10.1016/j.jbspin.2004.10.008
  13. Biha N, Ghaber SM, Hacen MM, et al. Osteoporosis-pseudoglioma in a mauritanian child due to a novel mutation in LRP5. Case Rep Genet. 2016;2016. doi: 10.1155/2016/9814928
  14. Kato M, Patel MS, Levasseur R, et al. Cbfa1-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. J Cell Biol. 2002;157(2):303–314. doi: 10.1083/jcb.200201089
  15. Baron R, Rawadi G. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton. Endocrinology. 2007;148(6):2635–2643. doi: 10.1210/en.2007-0270
  16. Loh NY, Neville MJ, Marinou K, et al. LRP5 regulates human body fat distribution by modulating adipose progenitor biology in a dose- and depot-specific fashion. Cell Metab. 2015;21(2):262–273. doi: 10.1016/j.cmet.2015.01.009
  17. Fujino T, Asaba H, Kang MJ, et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose-induced insulin secretion. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(1):229–234. doi: 10.1073/pnas.0133792100
  18. Zhong ZA, Williams BO. LRP5(low density lipoprotein receptor-related protein 5). Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. 2011;15(3):270–275.
  19. Ai M, Heeger S, Bartels CF, et al; Osteoporosis-Pseudoglioma Collaborative Group. Clinical and molecular findings in osteoporosis-pseudoglioma syndrome. Am J Hum Genet. 2005;77(5):741–753. doi: 10.1086/497706
  20. Campos-Obando N, Oei L, Hoefsloot LH, et al. Osteoporotic vertebral fractures during pregnancy: be aware of a potential underlying genetic cause. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1107–1111. doi: 10.1210/jc.2013-3238
  21. Hartikka H, Mäkitie O, Männikkö M, et al. Heterozygous mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with primary osteoporosis in children. J Bone Miner Res. 2005;20(5):783–789. doi: 10.1359/JBMR.050101
  22. Saarinen A, Mäyränpää MK, Lehesjoki AE, et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) variation in fracture prone children. Bone. 2010;46(4):940–945. doi: 10.1016/j.bone.2009.12.022
  23. van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH, et al; GENOMOS Study. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis. JAMA. 2008;299(11):1277–12390. doi: 10.1001/jama.299.11.1277
  24. Ferrari SL, Deutsch S, Baudoin C, et al. LRP5 gene polymorphisms and idiopathic osteoporosis in men. Bone. 2005;37(6):770–775. doi: 10.1016/j.bone.2005.06.017
  25. Mäkitie O, Zillikens MC. Early-onset osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2022;110(5):546–561. doi: 10.1007/s00223-021-00885-6
  26. Costantini A, Mäkitie RE, Hartmann MA, et al. Early-onset osteoporosis: rare monogenic forms elucidate the complexity of disease pathogenesis beyond type I collagen. J Bone Miner Res. 2022;37(9):1623–1641. doi: 10.1002/jbmr.4668

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 2. Lateral projection spine radiographs of patients 1 and 2: increased thoracic kyphosis (black dashed line); decreased vertebral body height, mainly in the central and anterior parts with formation of “fish vertebrae” contours (white lines), most pronounced at the apex of kyphosis; anisospondylia (different heights of adjacent deformed vertebral bodies); overall decrease in bone mineral density of vertebral bodies

Download (130KB)
Indexing metadata
3. Fig. 3. Radiographs of the spine in direct projection of patients 1 and 2: reduction in the height of vertebral bodies, predominantly in the central part, with the formation of “pseudobabcular” vertebral contours (indicated by white lines), most pronounced at the apex of kyphosis (circled by a black line); relative enlargement of the central parts of the intervertebral discs (white arrows); more vertical positioning of the ribs, predominantly in the upper parts of the thorax (black arrows)

Download (146KB)
Indexing metadata
4. Fig. 4. Radiograph of the lower extremities of patient 1 in the standing position (panoramic) in direct projection: increased neck–diaphyseal angle (black line), “serpentine” curvature of the fibula (black dashed line), and intramedullary reinforcement with spokes of the right femur after fracture (arrow)

Download (94KB)
Indexing metadata
5. Fig. 5. Radiograph of the hip joints in direct projection in patient 2: increased neck–diaphyseal angle (black line), decreased mineral density, and disrupted bone architecture of the proximal femur (black arrow); thinning of the floor and acetabular protrusion (white arrow)

Download (118KB)
Indexing metadata
6. Fig. 1. Main clinical manifestations in two patients with osteoporosis–pseudoglioma syndrome: a, appearance of proband 1 (girl, 20 years old): short stature, increased thoracic kyphosis, shortening of the right lower limb by 5 cm, saber-like deformity of the shins, grade II obesity, microphthalmos; b, appearance of proband 2 (girl, 10 years and 8 months old): short stature, increased thoracic kyphosis, broad chest, kyphoscoliosis, grade I obesity, microphthalmos

Download (268KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Schematic representation of the structure and domain organization of LRP5 protein. Localization of amino acid substitution in the second β-propeller domain of LRP5 protein in patients with osteoporosis–pseudoglioma syndrome

Download (98KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Эко-Вектор

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».