Генетическая регуляция цитокинового воспаления при онкогематологических заболеваниях

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Провести анализ взаимосвязей полиморфных вариантов генов – модификаторов иммунного ответа (IL1-β/+3953, IL1RN*VNTR, TNFA*G-308A) с развитием онкогематологических заболеваний и продукцией про- и противовоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-1Ra, TNF-α, INF-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18).

Материалы и методы. Обследовано 100 детей (57 (57 %) мальчиков и 43 (43 %) девочки), Ме возраста 7,50 (2,5–12,60) г.) со злокачественными заболеваниями крови. Определено содержание цитокинов (IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, IL-18, IL-1Ra и IL-10) методом ИФА, генотипирование генетических вариантов генов цитокинов IL1-β/+3953, IL1RN*VNTR, TNFA*G-308A методом ПЦР и ПДРФ анализа.

Результаты. При летальном исходе (14 % случаев) уровень TNF-α, IL-6, IL-8, IL-18 INF-γ и IL-10 оказался достоверно выше по сравнению с выжившими пациентами. Нарушение функции почек, выявленное у 13 % детей, сопровождалось увеличением IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, IL-1Ra и INF-γ по сравнению с пациентами без нефропатии и контрольной группой (р < 0,05). Переломы при онкогематологических заболеваниях отмечены у 18 детей, имевших высокую концентрацию IL-1β, IL-1Ra, IL-6, IL-8, IL-18 и INF-γ (р < 0,05). На фоне ОГЗ носительство генотипа А2А2 полиморфного варианта VNTR гена IL1RN наблюдалось в 13 раз чаще, носительство аллеля А2 в 2,16 раза чаще. Носители генотипа А2А2 генетического варианта VNTR гена IL1RN имели повышение риска нефропатии в 20,89 раза, носители аллеля А2 – в 3,05 раза. Дети с онкогематологическими заболеваниями, осложненными бактериальной инфекцией, в 10,77 раза чаще имели генотип А2А2 и в 2,45 раза – аллель А2 генетического варианта VNTR гена IL1RN.

Выводы. Носители минорного генотипа А2А2 гена IL1RN*VNTR имели достоверно более высокую продукцию провоспалительного IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18 и IL-1Ra. Носители генотипа GA гена TNFA*G-308A имели достоверно более высокие значения IL-1β, IL-18, IL-6, IL-8, TNF-α.

Об авторах

Е. В. Лошкова

Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области

Автор, ответственный за переписку.
Email: loshkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3043-8674

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела наследственных и метаболических заболеваний

Россия, Москва

Ю. Б. Пономаренко

Детская краевая клиническая больница

Email: loshkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9326-4085

врач-педиатр

Россия, Краснодар

Е. И. Кондратьева

Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области

Email: loshkova@rambler.ru

доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза

Россия, Москва

В. В. Лебедев

Детская краевая клиническая больница

Email: loshkova@rambler.ru

заведующий отделением онкологии и гематологии с химиотерапией

Россия, Краснодар

Е. И. Клещенко

Детская краевая клиническая больница; Кубанский государственный медицинский университет

Email: loshkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0322-4715

главный врач, заведующая кафедрой педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС

Россия, Краснодар; Краснодар

Список литературы

  1. Lee J.W, Cho B. Prognostic factors and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Korean J Pediatr 2017; 60 (5): 129–137.
  2. Inaba H., Greaves M., Mullighan C.G. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2013; 381 (9881): 1943–1955.
  3. Demidowicz E., Pogorzała M., Łęcka M., Żołnowska H., Marjańska A., Kubicka M., Kuryło-Rafińska B., Czyżewski K., Dębski R., Kołtan A., Richert-Przygońska M., Styczyński J. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res 2019; 39 (9): 5203–5207.
  4. Sklar C.A., Antal Z., Chemaitilly W., Cohen L.E., Follin C., Meacham L.R., Murad M.H. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (8): 2761–2784.
  5. Howard S.C., Pui C.H. Endocrine complications in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Rev 2002; 16 (4): 225–243.
  6. Mostoufi-Moab S., Ward L.M. Skeletal Morbidity in Children and Adolescents during and following Cancer Therapy. Horm Res Paediatr 2019; 91 (2): 137–151.
  7. Kızılocak H., Okcu F. Late Effects of Therapy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Survivors. Turk J Haematol 2019; 36 (1): 1–11.
  8. Simm P.J., Biggin A., Zacharin M.R., Rodda C.P., Tham E., Siafarikas A., Jefferies C., Hofman P.L., Jensen D.E., Woodhead H., Brown J., Wheeler B.J., Brookes D., Lafferty A., Munns C.F., APEG Bone Mineral Working Group. Consensus guidelines on the use of bisphosphonate therapy in children and adolescents. J Paediatr Child Health 2018; 54 (3): 223–233.
  9. Mostoufi-Moab S., Halton J. Bone morbidity in childhood leukemia: epidemiology, mechanisms, diagnosis, and treatment. Curr Osteoporos Rep 2014; 12 (3): 300–312.
  10. Warner J.T, Evans W.D, Webb D.K., Bell W., Gregory J.W. Relative osteopenia after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 1999; 45 (4 Pt 1): 544–551.
  11. Davies J.H., Evans B.A., Jenney M.E., Gregory J.W. Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63 (1): 1–9.
  12. Shimo T., Sasaki A. Mechanism of cancer-induced bone destruction: an association of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) in the bone metastasis. Japanese Dental Science Review 2011; 47: 13–22.
  13. Mattia C., Coluzzi F., Celidonio L., Vellucci R. Bone pain mechanism in osteoporosis: a narrative review. Clin Cases Miner Bone Metab 2016; 13 (2): 97–100.
  14. Angsubhakorn N., Suvannasankha A. Acute lymphoblastic leukaemia with osteolytic bone lesions: diagnostic dilemma. BMJ Case Rep 2018; Aug 11.
  15. Patel R., Lim D.S., Reddy D. Nagueh S.F., Lutucuta S., Sole M.J., Zoghbi W.A., Quiñones M.A., Roberts R., Marian A.J. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2000; 32 (12): 2369–2377.
  16. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A. Solari R., Hughes H.N., Steinkasserer A., Duff G.W. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat. Hum Genet 1993; 91: 403–404.
  17. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M., Hirsch C.S., Pasvol G., Snounou G., Davidson R.N., Toossi Z. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-1 receptor antagonist and IL1- on tuberculosis. J Exp Med 1999; 189 (12): 1863–1873.
  18. Dinarello C.A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? Cancer Metastasis Rev 2010; 29 (2): 317–329.
  19. Briukhovetska D., Dörr J., Endres S., Libby P., Dinarello C.A., Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer 2021; 21 (8): 481–499.
  20. Uzan B., Poglio S., Gerby B., Wu C.L., Gross J., Armstrong F., Calvo J., Cahu X., Deswarte C., Dumont F., Passaro D., Besnard-Guérin C., Leblanc T., Baruchel A., Landman-Parker J., Ballerini P., Baud V., Ghysdael J., Baleydier F., Porteu F., Pflumio F. Interleukin-18 produced by bone marrow-derived stromal cells supports T-cell acute leukaemia progression. EMBO Mol Med 2014; 6 (6): 821–834.
  21. Yasuda K., Nakanishi K., Tsutsui H. Interleukin-18 in Health and Disease. Int J Mol Sci 2019; 20 (3): 649.
  22. Zubowska M., Wyka K., Fendler W., Młynarski W., Zalewska-Szewczyk B. Interleukin 18 as a marker of chronic nephropathy in children after anticancer treatment. Dis Markers 2013; 35 (6): 811–818.
  23. Musolino C., Di Cesare E., Alonci A., Allegra A., Orlando A., Grosso P., Squadrito G. Serum levels of CD8 antigen and soluble interleukin 2 receptors in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 1991; 85: 57–61.
  24. Huang R.W., Tsuda H., Takatsuki K. Interleukin-2 prevents programmed cell death in chronic lymphocytic leukaemia cells. Int J Hematol 1993; 58: 83–92.
  25. Allegra A., Musolino C., Tonacci A., Pioggia G., Casciaro M., Gangemi S. Clinico-Biological Implications of Modified Levels of Cytokines in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Possible Therapeutic Role. Cancers (Basel) 2020; 12 (2): 524.
  26. Steele A.J., Prentice A.G., Cwynarski K., Hoffbrand A.V., Hart S.M., Lowdell M.W., Samuel E.R., Wickremasinghe R.G. The JAK3-selective inhibitor PF-956980 reverses the resistance to cytotoxic agents induced by interleukin-4 treatment of chronic lymphocytic leukemia cells: Potential for reversal of cytoprotection by the microenvironment. Blood 2010; 116: 4569–4577.
  27. Panayiotidis P., Ganeshaguru K., Jabbar S.A.B., Hoffbrand A.V. Interleukin 4 inhibits apoptotic cell death and loss of bcl-2 protein in B-cell chronic lymphocytic leukaemia cells in vitro. Br J Haematol 1993; 85: 39–45.
  28. Frankfurt O.S., Byrnes J.J., Villa L. Protection from apoptotic cell death by interleukin-4 is increased in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients. Leuk Res 1997; 21: 9–16.
  29. Weinkove R., Brooks C.R., Carter J.M., Hermans I.F., Ronchese F. Functional invariant natural killer T-cell and CD1d axis in chronic lymphocytic leukemia: Implications for immunotherapy. Haematologica 2013; 98: 376–384.
  30. Wang H.-Q., Jia L., Yu-Ting Li Y.-T., Farren T., Agrawal S.G., Feng-Ting Liu F.-T. Increased autocrine interleukin-6 production is significantly associated with worse clinical out come in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Cell Physiol 2019; 234: 13994–14006.
  31. Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G.Y., Vallabhapurapu S., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L., Karin M. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell 2009; 15 (2): 103–13.
  32. Lesina M., Kurkowski M.U., Ludes K., Rose-John S., Treiber M., Klöppel G., Yoshimura A., Reindl W., Sipos B., Akira S., Schmid R.M., Algül H. Stat3/Socs3 activation by IL-6 transsignaling promotes progression of pancreatic intraepithelial neoplasia and development of pancreatic cancer. Cancer Cell 2011; 19 (4): 456–469.
  33. Rozovski U., Harris D.M., Li P., Liu Z., Jain P., Veletic I., Ferrajoli A., Burger J., Thompson P., Jain N., Wierda W., Keating M.J., Estrov Z. Activation of the B-cell receptor successively activates NF-κB and STAT3 in chronic lymphocytic leukemia cells. Int J Cancer 2017; 141 (10): 2076–2081.
  34. Chang Q., Bournazou E., Sansone P., Berishaj M., Gao S.P., Daly L., Wels J., Theilen T., Granitto S., Zhang X., Cotari J., Alpaugh M.L., de Stanchina E., Manova K., Li M., Bonafe M., Ceccarelli C., Taffurelli M., Santini D., Altan-Bonnet G., Kaplan R., Norton L., Nishimoto N., Huszar D., Lyden D., Bromberg J. The IL-6/JAK/Stat3 feed-forward loop drives tumorigenesis and metastasis. Neoplasia 2013; 15 (7): 848–862.
  35. Fayad L., Keating M.J., Reuben J.M., O'Brien S., Lee B.N., Lerner S., Kurzrock R. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome. Blood 2001; 97 (1): 256–263.
  36. Di Celle P.F., Mariani S., Riera L., Stacchini A., Reato G., Foa R. Interleukin-8 induces the accumulation of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells by prolonging survival in an autocrine fashion. Blood 1996; 87: 4382–4389.
  37. Brat D.J., Bellail A.C., van Meir E.G. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis. Neuro-Oncology 2005; 7: 122–133.
  38. Podaza E., Sabbione F., Risnik D., Borge M., Almejún M.B., Colado A., Fernández-Grecco H., Cabrejo M., Bezares R.F., Trevani A., Gamberale R., Giordano M. Neutrophils from chronic lymphocytic leukemia patients exhibit an increased capacity to release extracellular traps (NETs). Cancer Immunol Immunother 2017; 66 (1): 77–89.
  39. Levidou G., Sachanas S., Pangalis G.A., Kalpadakis C., Yiakoumis X., Moschogiannis M., Sepsa A., Lakiotaki E., Milionis V., Kyrtsonis M.C., Vassilakopoulos T.P., Tsirkinidis P., Kontopidou F., Kokoris S., Siakantaris M., Angelopoulou M., Papadaki H., Kavantzas N., Panayiotidis P., Patsouris E., Korkolopoulou P. Immunohistochemical analysis of IL-6, IL-8/CXCR2 axis,  Tyr p-STAT-3, and SOCS-3 in lymph nodes from patients with chronic lymphocytic leukemia: correlation between microvascular characteristics and prognostic significance. Biomed Res Int 2014; 251479.
  40. Steel J.C., Waldmann T.A., Morris J.C. Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer. Trends Pharmacol Sci 2012; 33: 35–41.
  41. Laprevotte E., Voisin G., Ysebaert L., Klein C., Daugrois C., Laurent G., Fournie J.J., Quillet-Mary A. Recombinant Human IL-15 Trans-Presentation by B Leukemic Cells from Chronic Lymphocytic Leukemia Induces Autologous NK Cell Proliferation Leading to Improved Anti-CD20 Immunotherapy. J Immunol 2013; 191: 3634–3640.
  42. Widemann B.C., Balis F.M., Kim A., Boron M., Jayaprakash N., Shalabi A., O'Brien M., Eby M., Cole D.E., Murphy R.F., Fox E., Ivy P., Adamson P.C. Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 2010; 28 (25): 3979–3986.
  43. Darmon M., Guichard I., Vincent F., Schlemmer B., Azoulay E. Prognostic significance of acute renal injury in acute tumor lysis syndrome. Leuk Lymphoma 2010; 51 (2): 221–227.
  44. Janeway K.A., Grier H.E. Sequelae of osteosarcoma medical therapy: a review of rare acute toxicities and late effects. Lancet Oncol 2010; 11 (7): 670–678.
  45. Liang X.L., Liu S.X., Chen Y.H., Yan L.J., Li H., Xuan H.J., Liang Y.Z., Shi W. Combination of urinary kidney injury molecule-1 and interleukin-18 as early biomarker for the diagnosis and progressive assessment of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass surgery: a prospective nested case-control study. Biomarkers 2010; 15 (4): 332–339.
  46. Washburn K.K., Zappitelli M., Arikan A.A., Loftis L., Yalavarthy R., Parikh C.R., Edelstein C.L., Goldstein S.L. Urinary interleukin-18 is an acute kidney injury biomarker in critically ill children. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (2): 566–572.
  47. Siew E.D., Ikizler T.A., Gebretsadik T., Shintani A., Wickersham N., Bossert F., Peterson J.F., Parikh C.R., May A.K., Ware L.B. Elevated urinary IL-18 levels at the time of ICU admission predict adverse clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (8): 1497–1505.
  48. Wu H., Craft M.L., Wang P., Wyburn K.R., Chen G., Ma J., Hambly B., Chadban S.J. IL-18 contributes to renal damage after ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (12): 2331–2341.
  49. Edelstein C.L. Biomarkers of acute kidney injury. Adv Chronic Kidney Dis 2008; 15 (3): 222–234.
  50. Griffin B.R., Faubel S., Edelstein C.L. Biomarkers of Drug-Induced Kidney Toxicity. Ther Drug Monit 2019; 41 (2): 213–226.
  51. D'Amore C., Nuzzo S., Briguori C. Biomarkers of Contrast-Induced Nephropathy:: Which Ones are Clinically Important? Interv Cardiol Clin 2020; 9 (3): 335–344.
  52. Sterling M., Al-Ismaili Z., McMahon K.R., Piccioni M., Pizzi M., Mottes T., Lands L.C., Abish S., Fleming A.J., Bennett M.R., Palijan A., Devarajan P., Goldstein S.L., O'Brien M.M., Zappitelli M. Urine biomarkers of acute kidney injury in noncritically ill, hospitalized children treated with chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 2017; 64 (10).
  53. Sarani H., Molashahi B., Taheri M., Bahari G., Hashemi S.M., Hashemi M., Ghavami S. Association between the Interleukin-1 Receptor Antagonist (IL1RN) Variable Number of Tandem Repeats (VNTR) Polymorphism and Lymphoma. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2021; 15 (2): 90–95.
  54. Wang T., Feng Y., Zhao Z., Wang H., Zhang Y., Zhang Y., Liu H., Jin T., Liu Q. IL1RN Polymorphisms Are Associated with a Decreased Risk of Esophageal Cancer Susceptibility in a Chinese Population. Chemotherapy 2019; 64 (1): 28–35.
  55. Jin T., Cao W., Zuo X., Li M., Yang Y., Liang T., Yang H., Zhao X., Yang D. IL-1RN gene polymorphisms are associated with breast cancer risk in a Chinese Han population. J Gene Med 2017; 19 (12).
  56. Wu S., Hu G., Chen J., Xie G. Interleukin 1 and interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphisms and cervical cancer: a meta-analysis. Int J Gynecol Cancer 2014; 24 (6): 984–990.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структура диагнозов пациентов с онкогематологическими заболеваниями, %

Скачать (260KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Клиническая характеристика детей с онкогематологическими заболеваниями: значения для мальчиков представлены у основания диаграммы, значения для девочек – вверху диаграммы, значения для общей группы – в центре диаграммы; НФП – нарушение функции почек; СМПК – снижение минеральной плотности кости

Скачать (316KB)
Метаданные

© Лошкова Е.В., Пономаренко Ю.Б., Кондратьева Е.И., Лебедев В.В., Клещенко Е.И., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».