Когнитивные нарушения и изменения настроения у мышей трансгенной линии SCA2-58Q
- Авторы: Маринина К.С.1, Безпрозванный И.Б.1,2, Егорова П.А.1
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Юго-западный медицинский центр университета Техаса
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 622-624
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://bakhtiniada.ru/2313-1829/article/view/256287
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623381
- ID: 256287
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Мозжечок в классическом представлении в первую очередь является отделом, ответственным за моторику и координацию движений. Однако в последние годы всё больше исследований подтверждают вовлечение мозжечка в процессы познания, обучения и контроля эмоционального состояния. Пациенты с повреждениями этого отдела демонстрируют дефицит вербальной коммуникации, нарушения речи, исполнительных функций и памяти, а также различные аффективные расстройства [1]. Среди нейродегенеративных заболеваний с последовательным разрушением мозжечка, пожалуй, наиболее известны различные виды спиноцеребеллярных атаксий (СЦА). СЦА2 — это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, относящееся к полиглутаминовым заболеваниям, вызываемое значительным увеличением длины повторов триплета CAG, кодирующего аминоостаток глутамина, в гене белка атаксин-2. Мутантный белок атаксин-2 не способен выполнять свои молекулярные функции, нарушает кальциевый гомеостаз и активность клеток, что приводит к массовой гибели в первую очередь нейронов Пуркинье коры мозжечка [2]. В своём исследовании мы использовали мышей трансгенной линии SCA2-58Q, имеющих ген-вставку мутантного человеческого атаксина-2, которая экспрессируется под контролем L7/pcp2 промотора, высокоспецифичного для клеток Пуркинье коры мозжечка. Данная модель позволяет нам исследовать непосредственное участие клеток Пуркинье в формировании когнитивных и аффективных симптомов при СЦА2. Нашей командой были проведены поведенческие тесты на определение тревожного поведения: трёхэтапный тест «открытое поле», тест «угнетение пищевого поведения в ответ на новизну» и тест «светло-тёмный выбор». Для оценки распознавательной и контекстной памяти, а также ассоциативного обучения, применялись тесты «распознавание нового объекта» и «условно-рефлекторное замирание». Для проверки уровня пространственного обучения и памяти мы провели тест «водный лабиринт Мориса». Уровень депрессии и ангедонии измеряли с помощью тестов: «вынужденное плавание», «подвешивание за хвост» и «предпочтение сахарозы». По итогам проведенных экспериментов у мышей со СЦА2 в возрасте 7–8 месяцев были определены снижение уровня здоровой тревожности, нарушения пространственной памяти и повышенный уровень депрессии относительно их однопомётников дикого типа. Как было определено в предыдущих исследованиях, снижение моторики начинает развиваться у мышей SCA2-58Q в возрасте 8–10 месяцев, согласно результатам теста «прогулка по перекладине» [3, 4]. В заключение можно предположить, что нарушения когнитивных функций и изменения настроения предшествуют основным — моторным — симптомам заболевания при спиноцеребеллярной атаксии второго типа. На данный момент в медицине не существует болезнь-модифицирующей стратегии лечения СЦА2, и пациентам могут предоставить лишь поддерживающую терапию и индивидуальное симптоматическое лечение. Таким образом, наши исследования позволяют дополнить картину заболевания и сделать шаг к оптимизации диагностики и подбору более эффективной терапии СЦА2.
Полный текст
Мозжечок в классическом представлении в первую очередь является отделом, ответственным за моторику и координацию движений. Однако в последние годы всё больше исследований подтверждают вовлечение мозжечка в процессы познания, обучения и контроля эмоционального состояния. Пациенты с повреждениями этого отдела демонстрируют дефицит вербальной коммуникации, нарушения речи, исполнительных функций и памяти, а также различные аффективные расстройства [1]. Среди нейродегенеративных заболеваний с последовательным разрушением мозжечка, пожалуй, наиболее известны различные виды спиноцеребеллярных атаксий (СЦА). СЦА2 — это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, относящееся к полиглутаминовым заболеваниям, вызываемое значительным увеличением длины повторов триплета CAG, кодирующего аминоостаток глутамина, в гене белка атаксин-2. Мутантный белок атаксин-2 не способен выполнять свои молекулярные функции, нарушает кальциевый гомеостаз и активность клеток, что приводит к массовой гибели в первую очередь нейронов Пуркинье коры мозжечка [2]. В своём исследовании мы использовали мышей трансгенной линии SCA2-58Q, имеющих ген-вставку мутантного человеческого атаксина-2, которая экспрессируется под контролем L7/pcp2 промотора, высокоспецифичного для клеток Пуркинье коры мозжечка. Данная модель позволяет нам исследовать непосредственное участие клеток Пуркинье в формировании когнитивных и аффективных симптомов при СЦА2. Нашей командой были проведены поведенческие тесты на определение тревожного поведения: трёхэтапный тест «открытое поле», тест «угнетение пищевого поведения в ответ на новизну» и тест «светло-тёмный выбор». Для оценки распознавательной и контекстной памяти, а также ассоциативного обучения, применялись тесты «распознавание нового объекта» и «условно-рефлекторное замирание». Для проверки уровня пространственного обучения и памяти мы провели тест «водный лабиринт Мориса». Уровень депрессии и ангедонии измеряли с помощью тестов: «вынужденное плавание», «подвешивание за хвост» и «предпочтение сахарозы». По итогам проведенных экспериментов у мышей со СЦА2 в возрасте 7–8 месяцев были определены снижение уровня здоровой тревожности, нарушения пространственной памяти и повышенный уровень депрессии относительно их однопомётников дикого типа. Как было определено в предыдущих исследованиях, снижение моторики начинает развиваться у мышей SCA2-58Q в возрасте 8–10 месяцев, согласно результатам теста «прогулка по перекладине» [3, 4]. В заключение можно предположить, что нарушения когнитивных функций и изменения настроения предшествуют основным — моторным — симптомам заболевания при спиноцеребеллярной атаксии второго типа. На данный момент в медицине не существует болезнь-модифицирующей стратегии лечения СЦА2, и пациентам могут предоставить лишь поддерживающую терапию и индивидуальное симптоматическое лечение. Таким образом, наши исследования позволяют дополнить картину заболевания и сделать шаг к оптимизации диагностики и подбору более эффективной терапии СЦА2.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа поддержана грантом РНФ № 22-75-10030.
Об авторах
К. С. Маринина
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Автор, ответственный за переписку.
Email: ks.marinina@bk.ru
Россия, Санкт-Петербург
И. Б. Безпрозванный
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого; Юго-западный медицинский центр университета Техаса
Email: ks.marinina@bk.ru
Россия, Санкт-Петербург; Даллас, США
П. А. Егорова
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: ks.marinina@bk.ru
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Schmahmann J.D. The cerebellum and cognition // Neuroscience Letters. 2019. Vol. 688. P. 62–75. doi: 10.1016/j.neulet.2018.07.005
- Egorova P.A., Bezprozvanny I.B. Molecular Mechanisms and Therapeutics for Spinocerebellar Ataxia Type 2 // Neurotherapeutics. 2019. Vol. 16, N 4. P. 1050–1073. doi: 10.1007/s13311-019-00777-6
- Egorova P.A., Gavrilova A.V., Bezprozvanny I.B. In vivo analysis of the climbing fiber-Purkinje cell circuit in SCA2-58Q transgenic mouse model // Cerebellum. 2018. Vol. 17, N 5. P. 590–600. doi: 10.1007/s12311-018-0951-4
- Liu J., Tang T.-S., Tu H., et al. Neurobiology of Disease Deranged Calcium Signaling and Neurodegeneration in Spinocerebellar Ataxia Type 2 // Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29, N 29. P. 9148–9162. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0660-09.2009
Дополнительные файлы
