Повышение активности ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальных путей — общий механизм развития болезни Альцгеймера и возрастной макулярной дегенерации?
- Авторы: Муралёва Н.А.1
-
Учреждения:
- Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 520-523
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://bakhtiniada.ru/2313-1829/article/view/256260
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623471
- ID: 256260
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Возраст — ведущий фактор риска болезни Альцгеймера (БА) — самой распространённой прогрессирующей сенильной деменции и возрастной макулярной дегенерации (ВМД), которая становится основной причиной потери зрения у людей старше 60 лет. Эффективных способов профилактики и лечения этих нейродегенеративных заболеваний нет, что обусловлено неполнотой знаний их патогенеза. Перекрываются факторы риска (курение, гипертония, гиперхолестеринемия, атеросклероз, ожирение, неправильное питание) и механизмы патогенеза БА и ВМД, среди которых усиленный окислительный стресс, воспаление, нарушение митохондриальных функций и поддержания протеостаза, проявлением которого становятся патологическая агрегация и накопление аномальных внеклеточных отложениях — сенильных бляшках в мозге пациентов с БА, и в друзах больных ВМД. Развитие этих отклонений может быть ассоциировано с нарушением с возрастом регуляции MAПК сигнальных путей. Вклад нарушения передачи сигналов в этих путях в патогенез БА подтверждён результатами многочисленных исследований, и МАПК рассматривается как потенциальная мишень для терапевтических воздействий, в то время как информация об их изменениях с возрастом ограничена, а данных о состоянии в сетчатке при развитии ВМД практически нет.
Цель исследования. Сравнение изменений активности ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальных путей в структурах мозга и сетчатке с возрастом и при развитии БА и ВМД. Работа выполнена на крысах Вистар и OXYS — модели преждевременного старения, одним из проявлений которого становится одновременное развитие признаков БА и ВМД.
На первом этапе анализировали уровни экспрессии генов, вовлечённых в ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальные пути, сравнивая транскриптомы (данные RNA-seq) сетчатки, префронтальной коры и гиппокампа крыс OXYS и Вистар в возрасте 20 дней, когда у крыс OXYS признаки ВМД и БА отсутствуют, в период их манифестации (возраст 3–5 месяцев) и активной прогрессии (возраст 18 месяцев). Установлено, что изменения экспрессии генов, которые, согласно Rat Genome Database, относятся к EPK1/2 [1] и р38МАПК сигнальным путям, тканеспецифичны и зависят от генотипа животных. В сетчатке количество генов, вовлечённых в ЕРК1/2 и р38МАПК, с возрастом снижалось как у крыс Вистар, так и у крыс OXYS и в 18 месяцев было минимальным. Максимальные межлинейные различия в уровне экспрессии этих генов были выявлены в возрасте 20 дней, на «доклинической» стадии развития ВМД-подобной патологии у крыс OXYS. Среди дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) с повышенным уровнем мРНК были как активаторы, так и ингибиторы активности EPK1/2 и р38МАПК сигнальных путей. К возрасту 3 месяцев количество ДЭГ снижалось, при этом среди генов с повышенным уровнем мРНК преобладали гены-активаторы. И только в возрасте 18 месяцев в сетчатке крыс OXYS были выявлены признаки снижения активности сигнальных путей на уровне экспрессии генов.
В структурах мозга крыс обеих линий характер изменений с возрастом профиля экспрессии генов, вовлечённых в ЕРК1/2 [2] и р38МАПК [3, 4] сигнальные пути, у крыс Вистар отличался от того, что мы наблюдали в сетчатке. В префронтальной коре, как и в гиппокампе, с возрастом увеличивалось количество генов, экспрессия которых различалась у крыс OXYS и Вистар, но признаков значительной активации сигнального пути выявлено не было.
Уровень фосфорилирования ключевых киназ ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальных путей — объективный показатель их активности. Далее мы оценили его на белковом уровне методом вестерн-блот анализа. Во всех исследованных тканях — в сетчатке, префронтальной коре и гиппокампе — выявлено значительное увеличение содержания фосфорилированных форм ЕРК1/2 и р38МАПК с возрастом у крыс обеих линий. При этом у крыс OXYS их накопление происходило более активно и усиливалось по мере прогрессии признаков БА и ВМД.
Таким образом, наши результаты показали, что при физиологическом старении крыс Вистар и при преждевременном старении крыс OXYS в сетчатке и структурах мозга значительных изменений активности ERK1/2 и p38МАПК сигнальных каскадов как на уровне экспрессии генов, так и на белковом уровне нет. При этом установлено, что как манифестация, так и прогрессия признаков БА и ВМД у крыс OXYS происходят на фоне усиленного фосфорилирования ERK1/2 и p38МАПК, что позволяет рассматривать повышение активности МАПК сигнальных путей как общий механизм развития БА и ВМД уже на ранних стадиях этих заболеваний.
Полный текст
Возраст — ведущий фактор риска болезни Альцгеймера (БА) — самой распространённой прогрессирующей сенильной деменции и возрастной макулярной дегенерации (ВМД), которая становится основной причиной потери зрения у людей старше 60 лет. Эффективных способов профилактики и лечения этих нейродегенеративных заболеваний нет, что обусловлено неполнотой знаний их патогенеза. Перекрываются факторы риска (курение, гипертония, гиперхолестеринемия, атеросклероз, ожирение, неправильное питание) и механизмы патогенеза БА и ВМД, среди которых усиленный окислительный стресс, воспаление, нарушение митохондриальных функций и поддержания протеостаза, проявлением которого становятся патологическая агрегация и накопление аномальных внеклеточных отложениях — сенильных бляшках в мозге пациентов с БА, и в друзах больных ВМД. Развитие этих отклонений может быть ассоциировано с нарушением с возрастом регуляции MAПК сигнальных путей. Вклад нарушения передачи сигналов в этих путях в патогенез БА подтверждён результатами многочисленных исследований, и МАПК рассматривается как потенциальная мишень для терапевтических воздействий, в то время как информация об их изменениях с возрастом ограничена, а данных о состоянии в сетчатке при развитии ВМД практически нет.
Цель исследования. Сравнение изменений активности ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальных путей в структурах мозга и сетчатке с возрастом и при развитии БА и ВМД. Работа выполнена на крысах Вистар и OXYS — модели преждевременного старения, одним из проявлений которого становится одновременное развитие признаков БА и ВМД.
На первом этапе анализировали уровни экспрессии генов, вовлечённых в ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальные пути, сравнивая транскриптомы (данные RNA-seq) сетчатки, префронтальной коры и гиппокампа крыс OXYS и Вистар в возрасте 20 дней, когда у крыс OXYS признаки ВМД и БА отсутствуют, в период их манифестации (возраст 3–5 месяцев) и активной прогрессии (возраст 18 месяцев). Установлено, что изменения экспрессии генов, которые, согласно Rat Genome Database, относятся к EPK1/2 [1] и р38МАПК сигнальным путям, тканеспецифичны и зависят от генотипа животных. В сетчатке количество генов, вовлечённых в ЕРК1/2 и р38МАПК, с возрастом снижалось как у крыс Вистар, так и у крыс OXYS и в 18 месяцев было минимальным. Максимальные межлинейные различия в уровне экспрессии этих генов были выявлены в возрасте 20 дней, на «доклинической» стадии развития ВМД-подобной патологии у крыс OXYS. Среди дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) с повышенным уровнем мРНК были как активаторы, так и ингибиторы активности EPK1/2 и р38МАПК сигнальных путей. К возрасту 3 месяцев количество ДЭГ снижалось, при этом среди генов с повышенным уровнем мРНК преобладали гены-активаторы. И только в возрасте 18 месяцев в сетчатке крыс OXYS были выявлены признаки снижения активности сигнальных путей на уровне экспрессии генов.
В структурах мозга крыс обеих линий характер изменений с возрастом профиля экспрессии генов, вовлечённых в ЕРК1/2 [2] и р38МАПК [3, 4] сигнальные пути, у крыс Вистар отличался от того, что мы наблюдали в сетчатке. В префронтальной коре, как и в гиппокампе, с возрастом увеличивалось количество генов, экспрессия которых различалась у крыс OXYS и Вистар, но признаков значительной активации сигнального пути выявлено не было.
Уровень фосфорилирования ключевых киназ ЕРК1/2 и р38МАПК сигнальных путей — объективный показатель их активности. Далее мы оценили его на белковом уровне методом вестерн-блот анализа. Во всех исследованных тканях — в сетчатке, префронтальной коре и гиппокампе — выявлено значительное увеличение содержания фосфорилированных форм ЕРК1/2 и р38МАПК с возрастом у крыс обеих линий. При этом у крыс OXYS их накопление происходило более активно и усиливалось по мере прогрессии признаков БА и ВМД.
Таким образом, наши результаты показали, что при физиологическом старении крыс Вистар и при преждевременном старении крыс OXYS в сетчатке и структурах мозга значительных изменений активности ERK1/2 и p38МАПК сигнальных каскадов как на уровне экспрессии генов, так и на белковом уровне нет. При этом установлено, что как манифестация, так и прогрессия признаков БА и ВМД у крыс OXYS происходят на фоне усиленного фосфорилирования ERK1/2 и p38МАПК, что позволяет рассматривать повышение активности МАПК сигнальных путей как общий механизм развития БА и ВМД уже на ранних стадиях этих заболеваний.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 22-25-00224).
Об авторах
Н. А. Муралёва
Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: Myraleva@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск
Список литературы
- Muraleva N.A., Kolosova N.G. Alteration of the MEK1/2-ERK1/2 Signaling Pathway in the Retina Associated with Age and Development of AMD-Like Retinopathy // Biochemistry. Biokhimiia. 2023. Vol. 88, N 2. P. 179–188. doi: 10.1134/S0006297923020025
- Muraleva N.A., Kolosova N.G., Stefanova N.A. MEK1/2-ERK Pathway Alterations as a Therapeutic Target in Sporadic Alzheimer’s Disease: A Study in Senescence-Accelerated OXYS Rats // Antioxidants. 2021. Vol. 10, N 7. P. 1058. doi: 10.3390/antiox10071058
- Muraleva N.A., Kolosova N.G., Stefanova N.A. P38MAPK-dependent alphaB-crystallin phosphorylation in Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats // Experimental gerontology. 2019. Vol. 119. P. 45–52. doi: 10.1016/j.exger.2019.01.017
- Muraleva N.A., Stefanova N.A., Kolosova N.G. SkQ1 Suppresses the p38MAPK Signaling Pathway Involved in Alzheimer’s Disease-Like Pathology in OXYS Rats // Antioxidants. 2020. Vol. 9, N 8. P. 676. doi: 10.3390/antiox9080676
Дополнительные файлы
