Влияние внутригиппокампальной инъекции каината на экспрессию цитокинов в кортико-лимбической системе и роль каннабиноидной системы в этом влиянии
- Авторы: Карань A.A.1, Спивак Ю.С.1, Сулейманова E.М.1, Герасимов К.А.1, Большаков А.П.1, Виноградова Л.В.1
-
Учреждения:
- Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 483-486
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://bakhtiniada.ru/2313-1829/article/view/256250
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623458
- ID: 256250
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Согласно определению Международной Антиэпилептической Лиги (ILAE), эпилепсия — это «хроническое состояние мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями». Данное определение носит общий характер, но за ним скрывается множество состояний, этиология, симптоматика, механизмы эпилептогенеза которых могут значительно отличаться, что затрудняет создание единой модели заболевания. Для преодоления данного препятствия в рамках моделирования осуществляется выбор конкретного типа эпилепсии и его проявления(-ий): электрофизиологического, морфологического (в основном нейродегенерации) и поведенческого [1]. В данной работе используется модель эпилептического статуса с внутригиппокампальным введением каиновой кислоты, где воспроизводятся аспекты электрофизиологической активности и нейродегенерации. Воспроизведение сразу двух аспектов сближает каинатную модель именно с заболеванием под названием «эпилепсия».
Одним из нейробиологических процессов, связанных с хроническим состоянием мозга, характеризующимся устойчивой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов, в настоящее время считается нейровоспаление. Нейровоспаление — это реакция центральной нервной системы (ЦНС) на различные нарушения, такие как инсульт, травма, инфекция, аутоиммунные заболевания, стресс и повышенная возбудимость нейронной сети, например, во время эпилептических судорог. Такая реакция включает в себя биосинтез и высвобождение молекул с воспалительными свойствами клетками мозга, в основном активированной микроглией и астроцитами, а также нейронами и клетками сосудистой сети мозга [2].
В настоящее время в рамках исследования нейровоспаления, характерного для многих патологических состояний, рассматривается, в частности, влияние на него эндоканнабиноидной системы (ЭКС) [3], однако в исследованиях, посвящённых эпилепсии, основное внимание сосредоточено на том, как модуляция ЭКС влияет на сетевую нейрональную активность за счёт изменения работы синапсов (возбуждающих и тормозных) через CB1-рецепторы, а связи с нейровоспалением посвящено лишь небольшое количество исследований [4].
В нашем исследовании мы анализировали динамику нейровоспаления после введения каината и влияния на эту динамику экзогенных модуляторов эндоканнабиноидных рецепторов. Нейровоспаление оценивали по уровням экспрессии ряда про- и противовоспалительных цитокинов (IL1b, Il6, Cx3cl1, Ccl2, Tgfb1, Zc3h12a, Tnfa) в ипсилатеральном вентральном гиппокампе, контралатеральном дорсальном и вентральном гиппокампе, неокортексе, твёрдой мозговой оболочке, корковой и гиппокампальных оболочках (неразделённых паутинной и мягкой мозговых оболочек). Экспрессию оценивали с помощью количественной ПЦР через 3 и 24 часа после инъекции конвульсанта. Мы обнаружили, что каинат-индуцированные судороги приводят к относительно быстрому развитию нейровоспаления в гиппокампе, которое практически полностью прекращается через 24 часа. В неокортексе же наблюдали другую динамику нейровоспаления: слабые изменения через 3 часа и более сильные изменения экспрессии воспалительных генов через 24 часа. В этой работе впервые на модели внутригиппокампального введения каината была показана на большом пуле генов более отложенная нейровоспалительная реакция в неокортексе по сравнению с гиппокампом.
Как активация каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, так и ингибирование каннабиноидного рецептора CB1 приводили к усилению нейровоспаления, однако провоспалительный эффект активации каннабиноидных рецепторов наблюдался преимущественно в неокортексе, тогда как эффект ингибирования CB1 рецепторов был сильнее в гиппокампе. Наши данные свидетельствуют о том, что вызванный введением каината нейровоспалительный ответ по-разному регулируется эндоканнабиноидной системой в неокортексе и гиппокампе, а также, что наиболее известное антивоспалительное воздействие каннабиноидов вероятно эффективно лишь в определённом диапазоне концентраций каннабиноидов и времени введения относительно воздействия, в иных же случаях каннабиноиды могут оказывать и противоположный эффект, усиливая нейровоспаление.
Ключевые слова
Полный текст
Согласно определению Международной Антиэпилептической Лиги (ILAE), эпилепсия — это «хроническое состояние мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями». Данное определение носит общий характер, но за ним скрывается множество состояний, этиология, симптоматика, механизмы эпилептогенеза которых могут значительно отличаться, что затрудняет создание единой модели заболевания. Для преодоления данного препятствия в рамках моделирования осуществляется выбор конкретного типа эпилепсии и его проявления(-ий): электрофизиологического, морфологического (в основном нейродегенерации) и поведенческого [1]. В данной работе используется модель эпилептического статуса с внутригиппокампальным введением каиновой кислоты, где воспроизводятся аспекты электрофизиологической активности и нейродегенерации. Воспроизведение сразу двух аспектов сближает каинатную модель именно с заболеванием под названием «эпилепсия».
Одним из нейробиологических процессов, связанных с хроническим состоянием мозга, характеризующимся устойчивой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов, в настоящее время считается нейровоспаление. Нейровоспаление — это реакция центральной нервной системы (ЦНС) на различные нарушения, такие как инсульт, травма, инфекция, аутоиммунные заболевания, стресс и повышенная возбудимость нейронной сети, например, во время эпилептических судорог. Такая реакция включает в себя биосинтез и высвобождение молекул с воспалительными свойствами клетками мозга, в основном активированной микроглией и астроцитами, а также нейронами и клетками сосудистой сети мозга [2].
В настоящее время в рамках исследования нейровоспаления, характерного для многих патологических состояний, рассматривается, в частности, влияние на него эндоканнабиноидной системы (ЭКС) [3], однако в исследованиях, посвящённых эпилепсии, основное внимание сосредоточено на том, как модуляция ЭКС влияет на сетевую нейрональную активность за счёт изменения работы синапсов (возбуждающих и тормозных) через CB1-рецепторы, а связи с нейровоспалением посвящено лишь небольшое количество исследований [4].
В нашем исследовании мы анализировали динамику нейровоспаления после введения каината и влияния на эту динамику экзогенных модуляторов эндоканнабиноидных рецепторов. Нейровоспаление оценивали по уровням экспрессии ряда про- и противовоспалительных цитокинов (IL1b, Il6, Cx3cl1, Ccl2, Tgfb1, Zc3h12a, Tnfa) в ипсилатеральном вентральном гиппокампе, контралатеральном дорсальном и вентральном гиппокампе, неокортексе, твёрдой мозговой оболочке, корковой и гиппокампальных оболочках (неразделённых паутинной и мягкой мозговых оболочек). Экспрессию оценивали с помощью количественной ПЦР через 3 и 24 часа после инъекции конвульсанта. Мы обнаружили, что каинат-индуцированные судороги приводят к относительно быстрому развитию нейровоспаления в гиппокампе, которое практически полностью прекращается через 24 часа. В неокортексе же наблюдали другую динамику нейровоспаления: слабые изменения через 3 часа и более сильные изменения экспрессии воспалительных генов через 24 часа. В этой работе впервые на модели внутригиппокампального введения каината была показана на большом пуле генов более отложенная нейровоспалительная реакция в неокортексе по сравнению с гиппокампом.
Как активация каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, так и ингибирование каннабиноидного рецептора CB1 приводили к усилению нейровоспаления, однако провоспалительный эффект активации каннабиноидных рецепторов наблюдался преимущественно в неокортексе, тогда как эффект ингибирования CB1 рецепторов был сильнее в гиппокампе. Наши данные свидетельствуют о том, что вызванный введением каината нейровоспалительный ответ по-разному регулируется эндоканнабиноидной системой в неокортексе и гиппокампе, а также, что наиболее известное антивоспалительное воздействие каннабиноидов вероятно эффективно лишь в определённом диапазоне концентраций каннабиноидов и времени введения относительно воздействия, в иных же случаях каннабиноиды могут оказывать и противоположный эффект, усиливая нейровоспаление.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда, грант № 22-15-00327.
Об авторах
A. A. Карань
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
Ю. С. Спивак
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
E. М. Сулейманова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
К. А. Герасимов
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
А. П. Большаков
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
Л. В. Виноградова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: akartar.n@gmail.ru
Россия, Москва
Список литературы
- Engel J.Jr. International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. 2001. Vol. 42, N 6. P. 796–803. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.10401.x
- Vezzani A., Conti M., De Luigi A., et al. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures // Journal of Neuroscience. 1999. Vol. 19, N 12. P. 5054–5065. doi: 10.1523/JNEUROSCI.19-12-05054.1999
- Walter L., Stella N. Cannabinoids and neuroinflammation // British Journal of Pharmacology. 2004. Vol. 141, N 5. P. 775–785. doi: 10.1038/sj.bjp.0705667
- Cheung K.A.K., Peiris H., Wallace G., et al. The Interplay between the Endocannabinoid System, Epilepsy and Cannabinoids // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20, N 23. P. 6079. doi: 10.3390/ijms20236079
Дополнительные файлы
