Activation of the PI3K-AKT-mTOR cascade in uterine leiomyosarcoma: a retrospective study of 31 patients

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Taking into account the literature data, the activation of the PI3K-AKT-mTOR cascade plays a role in the development of leiomyosarcoma (LMS), and the expression of markers of this signaling pathway in the tumor is associated with a more aggressive course of the disease. In addition, there is some data on the effective use of mTOR inhibitors in LMS.

Aim. To study the frequency of expression of mTOR and phospho-mTOR markers in relapse of high-grade uterine LMS and to evaluate the effect of phospho-mTOR expression on the immediate and long-term results of the use of doxorubicin-containing chemotherapy regimens and the combination of gemcitabine + docetaxel.

Materials and methods. The study included 31 patients with high-grade uterine LMS operated on for relapse. IHC was performed using mTOR and phospho-mTOR antibodies on ready-made histological preparations of the surgical material. The expression level of these markers was estimated as a percentage from 0 to 100%. The immediate and long-term results of the most commonly used drug treatment regimens (doxorubicin-containing regimens and gemcitabine + docetaxel combinations) were analyzed depending on the level of phospho-mTOR expression in the tumor.

Results. The expression of mTOR in the tumor was detected in 4 patients with an expression level from 1 to 2%, and the expression of phospho-mTOR was detected in 20 patients with an expression level from 1 to 70%. Median OS in the group without phospho-mTOR expression was 135 months, in the group with expression – 104 months, p=0.732. When using doxorubicin-containing regimens in the group with phospho-mTOR expression, 12% of patients had a partial response (PR), median PFS was 26.7 months, in the group without expression there was no PR, median PFS was 8.7 months, p=0.67. When using a combination of gemcitabine + docetaxel, in the group with phospho-mTOR expression, 24% of patients had PR, median PFS was 11.1 months, in the group without expression, 14% of patients had PR, median PFS was 12.4 months, p=0.372.

Conclusion. Phospho-mTOR expression was detected in 2/3 of patients with high-grade uterine LMS. There was no effect of the expression of this marker on the OS of all included patients and on PFS in patients who received chemotherapy according to the gemcitabine + docetaxel regime. There was a tendency to an increase in PFS in the group with phospho-mTOR expression in patients who received doxorubicin-containing chemotherapy regimens.

About the authors

Olga A. Rozonova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: rozonova.oa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4980-0175

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Elena V. Artamonova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University; Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: artamonovae@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7728-9533

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Nikolai A. Kozlov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: rozonova.oa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3852-3969

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vera V. Delektorskaya

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: rozonova.oa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4550-2069

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Angelina V. Egorova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: rozonova.oa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3904-8530

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Ivan S. Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: rozonova.oa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0493-1166

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Farshid G, Pradhan M, Goldblum J, Weiss S. Leiomyosarcoma of somatic soft tissues. A tumor of vascular origin with multivariate analysis of outcome in 42 cases. Am J Surg Pathol. 2002;26:14-24.
  2. Синячкин М.С. Оптимизация диагностики и лечения лейомиосарком мягких тканей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2016 [Siniachkin MS. Optimizatsiia diagnostiki i lecheniia leiomiosarkom miagkikh tkanei. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Saint Petersburg, 2016 (in Russian)].
  3. Weiss SW, Goldblum JR. Leiomyosarcoma. In: Weiss SW, Goldblum JR (ed.). Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. 6th ed. Philadelphia, 2014; р. 549-68.
  4. Roberts ME, Aynardi JT, Chu CS. Uterine leiomyosarcoma: A review of the literature and update on management options. Gynecol Oncol. 2018;151(3):562-72. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.09.010
  5. Seagle BLL, Sobecki-Rausch J, Strohl AE, et al. Prognosis and treatment of uterine leiomyosarcoma: A National Cancer Database study. Gynecol Oncol. 2017;145(1):61-70.
  6. Harati K, Daigeler A, Lange K, et al. Somatic Leiomyosarcoma of the Soft Tissues: A Single-Institutional Analysis of Factors Predictive of Survival in 164 Patients. World J Surg. 2017;41(6):1534-41.
  7. Gootee J, Sioda N, Aurit S, et al. Important prognostic factors in leiomyosarcoma survival: a National Cancer Database (NCDB) analysis. Clin Transl Oncol. 2020;22(6):860-9. doi: 10.1007/s12094-019-02196-7
  8. Никогосян С.О., Гордеев С.С., Туманян А.О., Малихов А.Г. Хирургическая анатомия малого таза: значение параметрия. Тазовая хирургия и онкология. 2019;9(1):11-8 [Nikogosyan SO, Gordeev SS, Tumanyan AO, Malikhov AG. Surgical anatomy of the pelvis: role of parametrium. Pelvic Surgery and Oncology. 2019;9(1):11-8 (in Russian)]. doi: 10.17650/2220-3478-2019-9-1-11-18
  9. Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer. 2003;3(9):685-94. doi: 10.1038/nrc1168
  10. Hu J, Khanna V, Jones M, Surti U. Genomic alterations in uterine leiomyosarcomas: potential markers for clinical diagnosis and prognosis. Genes Chromosomes Cancer. 2001;31:117-24. doi: 10.1002/gcc.1125
  11. Hu J, Rao UN, Jasani S, et al. Loss of DNA copy number of 10q is associated with aggressive behavior of leiomyosarcomas: a comparative genomic hybridization study. Cancer Genet Cytogenet. 2005;161(1):20-7. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2005.01.011
  12. Yang J, Du X, Chen K, et al. Genetic aberrations in soft tissue leiomyosarcoma. Cancer Lett. 2009;275:1-8.
  13. Seelinger H, Guba M, Kleespies A, et al. Role of mTOR in solid tumour systems: a therapeutical target against primary tumour growth, metastases, and angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 2007;26(3-4):611-21.
  14. Cuppens T, Annibali D, Coosemans A, et al. Potential Targets' Analysis Reveals Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibition as a Promising Therapeutic Strategy for Uterine Leiomyosarcomas – an ENITEC Group Initiative. Clin Cancer Res. 2017;23(5):1274-85.
  15. Brewer Savannah KJ, Demicco EG, Lusby K, et al. Dual targeting of mTOR and aurora-A kinase for the treatment of uterine Leiomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4633-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0436
  16. Dobashi Y, Suzuki S, Sato E, et al. EGFR-dependent and independent activation of Akt/mTOR cascade in bone and soft tissue tumors. Mod Pathol. 2009;22(10):1328-40.
  17. Setsu N, Yamamoto H, Kohashi K, et al. The Akt/mammalian target of rapamycin pathway is activated and associated with adverse prognosis in soft tissue leiomyosarcomas. Cancer. 2012;118(6):1637-48.
  18. Gibault L, Ferreira C, Pérot G, et al. From PTEN loss of expression to RICTOR role in smooth muscle differentiation: complex involvement of the mTOR pathway in leiomyosarcomas and pleomorphic sarcomas. Mod Pathol. 2012;25(2):197-211.
  19. Hernando E, Charytonowicz E, Dudas ME, et al. The AKT-mTOR pathway plays a critical role in the development of leiomyosarcomas. Nat Med. 2007;13(6):748-53.
  20. Italiano A, Kind M, Stoeckle E, et al. Temsirolimus in advanced leiomyosarcomas: patterns of response and correlation with the activation of the mammalian target of rapamycin pathway. Anticancer Drugs. 2011;22(5):463-7. doi: 10.1097/CAD.0b013e3283442074
  21. Yoo C, Lee J, Rha SY, et al. Multicenter phase II study of everolimus in patients with metastatic or recurrent bone and soft-tissue sarcomas after failure of anthracycline and ifosfamide. Invest New Drugs. 2013;31(6):1602-8. doi: 10.1007/s10637-013-0028-7
  22. Demetri GD, Chawla SP, Ray-Coquard I, et al. Results of an international randomized phase III trial of the mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus versus placebo to control metastatic sarcomas in patients after benefit from prior chemotherapy. J Clin Oncol. 2013;31(19):2485-92.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Scheme of mTOR regulation in tumor cells.

Download (139KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Median overall survival depending on the level of phospho-mTOR expression.

Download (69KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Median progression-free survival in the group of patients received doxorubicin-containing chemotherapy regimens, depending on the level of phospho-mTOR expression.

Download (75KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Median progression-free survival in the group of patients received gemcitabine + docetaxel chemotherapy, depending on the level of phospho-mTOR expression.

Download (77KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2021 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».