ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-2 И ЕЕ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ PPP6C-МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Матриксная металлопротеиназа-2 (ММП-2) - фермент, принимающий участие в деградации внеклеточного матрикса, инвазии и ангиогенезе в процессе канцерогенеза. При этом известно, что функциональная роль данного фермента зависит от локализации его экспрессии в клетке. Наличие дополнительных мутаций в генах, ассоциированных с драйверными генами BRAF и NRAS, в частности мутаций в гене PPP6C, могут приводить к изменению характера экспрессии металлопротеиназ с цитоплазматической на ядерную и как следствие изменять биологические свойства опухоли. Материалы и методы. В ходе данной работы был проведен сравнительный анализ экспрессии ядерной матриксной металлопротеиназы-2 у больных меланомой кожи в зависимости от наличия у них мутаций в гене PPP6C. Материалом для исследования послужили образцы опухоли, полученные из парафиновых блоков от больных меланомой кожи, проходивших лечение в КГБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер». Биоптаты больных меланомой кожи (n = 40) получены в КГБУЗ «Красноярское краевое патологоанатомическое бюро». Проведено определение мутации в 7-м экзоне гена PPP6C методом секвенирования по Сэнгеру с использованием специфичных праймеров. Иммуногистохимическое исследование выполняли по стандартной методике с первичными антителами к ММП-2. Результаты. Мутации в гене PPP6C были выявлены у 12,5% больных, у всех пациентов имеющих мутацию наблюдались миссенс-мутации: G266R, I271N, P259H, также определялось сочетание двух мутаций в «горячих точках» генов P259L и R264L. Выявлено, что экспрессия ММП-2 у пациентов с PPP6C-мутантным типом опухоли статистически не различалась от опухоли «дикого» типа (p = 0,72). Преимущественная экспрессия ядерной ММП-2 наблюдалась у PPP6C-негативных пациентов, при этом у пациентов имеющих мутации в гене PPP6C, отмечалась преимущественно цитоплазматическая экспрессия ММП-2 (p = 0,045). Выявлено преобладание ядерной экспрессии ММП-2, как прогностически неблагоприятного фактора у PPP6C-негативных пациентов. Данный факт может свидетельствовать о различиях в биологическом поведении для опухолей с разным PPP6C-статусом.

Об авторах

Мария Борисовна Аксененко

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: aksenenko_mariya@mail.ru
кандидат медицинских наук доцент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова, 660022, г. Красноярск, Россия 660022, г. Красноярск, Россия

Т. Г Рукша

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

660022, г. Красноярск, Россия

Список литературы

  1. Cicenas J., Tamosaitis L., Kvederaviciute K., Tarvydas R., Staniute G., Kalyan K., et al. KRAS, NRAS and BRAF mutations in colorectal cancer and melanoma. Med. Oncol. 2017; 34(2): 26. doi: 10.1007/s12032-016-0879-9.
  2. Krauthammer M., Kong Y., Ha B.H., Evans P., Bacchiocchi A., McCusker J.P., et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1006-14. doi: 10.1038/ng.2359.
  3. Krauthammer M., Kong Y., Bacchiocchi A., Evans P., Pornputtapong N., Wu C., et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas. Nat. Genet. 2015; 47(9): 996-1002. doi: 10.1038/ng.3361.
  4. Ranzani M., Alifrangis C., Perna D., Dutton - Reqester K., Pritchard A., Wong K., et al. BRAF/NRAS wild-type melanoma, NF1 status and sensitivity to trametinib. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(1): 117-9. doi: 10.1111/pcmr.12316.
  5. Xia J., Jia P., Hutchinson K.E., Dahlman K.B., Johnson D., Sosman J., et al. A meta-analysis of somatic mutations from next generation sequencing of 241 melanomas: a road map for the study of genes with potential clinical relevance. Mol. Cancer Ther. 2014; 13(7): 1918-28. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0804.
  6. Grienwank K.G., Scolyer R.A., Thompson J.F., Flaherty K.T., Schadendorf D., Murali R. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma: progress and future prospects. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106(2): djt435. doi: 10.1093/jnci/djt435.
  7. Gold H.L., Wengrod J., de Miera E.V., Wang D., Fleming N., Sikkema L., et al. PP6C hotspot mutations in melanoma display sensitivity to Auro kinase inhibition. Mol. Cancer Res. 2014; 12(3): 433-9. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0422.
  8. Stefansson B., Brautigan D.L. Protein phosphatase 6 subuntil with conserved Sit4-associated protein domain targets I kappa B epsilon. J. Biol. Chem. 2006; 281(32): 22624-34. doi: 10.1074/jbc.M601772200.
  9. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.P., et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012; 150(2): 251-63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.
  10. Shen T., Pajaro-Van de Stadt S.H., Yeat N.C., Lin J.C. Clinical applications of next generation sequencing in cancer: from panels, to exomes, to genomes. Front. Genet. 2015; 6: 215. doi: 10.3389/fgene.2015.00215.
  11. Xu W., Xu H., Fang M., Wu X., Xu Y. MKL1 links epigenetic activation of MMP2 to ovarian cancer cell migration and invasion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 487(3): 500-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.04.006.
  12. Luke J., Vukoja V., Brandenbusch T., Nassar K., Rohrbach J.M., Grisanti S., et al. CD147 and matrix-metalloproteinase-2 expression in metastatic and non-metastatic uveal melanomas. BMC Ophthalmol. 2016; 16: 74. doi: 10.1186/s12886-016-0222-4.
  13. Sandri S., Faiao-Flores F., Tiago M., Pennacchi P.C., Massaro R.R., Alves-Fernandes D.K., et al. Vemurafenib resistance increases melanoma invasiveness and modulated the tumor microenvironment by MMP-2 upregulation. Pharmacol. Res. 2016; 111: 523-33. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.017.
  14. Trisciuoglio D., Desideri M., Ciuffreda L., Motolesse M., Ribbatti D., Vacca A., et al. Bcl-2 overexpression in melanoma cells increases tumor progression-associated properties and in vivo tumor growth. J. Cell Physiol. 2005; 205(3): 414-21. doi: 10.1002/jcp.20413.
  15. Shitara D., Tell-Marti G., Badenas C., Enokihara N.M., Alos L., Larque A.B., et al. Mutational status of naevus-associated melanomas. Br. J. Dermatol. 2015; 173(3): 671-80. doi: 10.1111/bjd.13829.
  16. Sullivan R.J., ed. BRAF targets in melanoma: biological mechanism, resistance, and drug discovery. Springer; 2015.
  17. Hammond D., Zeng K., Espert A., Bastos R.N., Baron R.D., Gruneberg U., et al. Melanoma-associated mutations in protein phosphatase 6 cause instability and DANA damage owing to dysregulated Auro A. J. Cell Sci. 2013; 126(Pt 15): 3429-40. doi: 10.1242/jcs.128397.
  18. Monvoisin A., Bisson C., Si-Tayeb K., Balabaud C., Desmouliere A., Rosenbaum J. Involvement of matrix metalloproteinase type-3 in hepatocyte growth factor-induced invasion of human hepatocellular carcinoma cells. Int. J. Cancer. 2002; 97(2): 157-62.
  19. Kohrmann A., Kammer U., Kapp M., Dietl J., Anacker J. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer and cancer cell lines: new findings and review of the literature. BMC Cancer. 2009; 9: 188. doi: 10.1186/1471-2407-9-188.
  20. Ene C.I., Fine H.A. Many tumors in one: a daunting therapeutic prospect. Cancer Cell. 2011; 20(6): 695-7.
  21. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat. Rev. Cancer. 2012; 12(10): 663-70.
  22. Crasta K., Ganem N.J., Dagher R., Lantermann A.B., Ivanova E.V., Pan Y., et al. DNA breaks and chromosome pulverization from errors in mitosis. Nature. 2012; 482(7383): 53-8. doi: 10.1038/nature10802.
  23. Hu M.W., Meng T.G., Jiang Z.Z., Dong M.Z., Schatten H., Xu X., et al. Protein phosphatase 6 protects prophase I-arrested oocytes by safeguarding genomic integrity. PloS Genet. 2016; 12(2): e1006513. doi: 10.1371/journal.pgen.1006513.
  24. D’Assoro A.B., Haddad T., Galanis E. Aurora-A kinase as a promising therapeutic target in cancer. Front. Oncol. 2015; 5: 295. doi: 10.3389/fonc.2015.00295.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2018


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».