Митохондриальная дисфункция как вероятный механизм запуска воспалительных заболеваний суставов

В статье анализируется вклад митохондриальной дисфункции в развитие воспалительных заболеваний суставов. Митохондрии являются основными поставщиками аденозинтрифосфата (АТФ), побочным продуктом этого производства являются активные формы кислорода (АФК). Митохондрии также обладают эффективным антиоксидантным механизмом, существует определенный баланс между образованием АФК и их нейтрализацией. Накопление с возрастом мутаций (однонуклеотидных замещений – трансверсий и транзиций, а также делеций) в митохондриальной ДНК, расстройство процесса избирательного разрушения (утилизации) поврежденных и дисфункциональных митохондрий – митофагии приводят к нарушению баланса между образованием АФК и их нейтрализацией. Триггерами этого процесса выступают как внутренние факторы – перепроизводство АФК, так и внешние (в ответ на повреждение / травму и инфекцию). В конечном итоге, отказ механизмов контроля качества в результате нарушения процессов митофагии приводит к существенному увеличению неизлечимо поврежденных митохондрий, которые становятся угрозой для выживания клеток. Высокий уровень делеций, накапливающийся с возрастом в генетическом аппарате митохондрий, вызывает усиленное образование АФК, которые, в свою очередь, являются одним из ведущих активаторов цитозольного NLRP3 белка, основного компонента одноименного типа инфламмасом. Усиление формирования инфламмасом, в конечном итоге, запускает каспаз-1 зависимую продукцию провоспалительных интерлейкинов-1β (IL-1β) и 18 (IL-18). Неполноценное удаление поврежденных митохондрий приводит к гиперактивации воспалительных сигнальных путей и впоследствии к хроническому системному воспалению и развитию воспалительных заболеваний, в том числе первичных остеоартритов (ОА). Для оценки уровня митохондриальной дисфункции мы оценивали количество копий митохондриального генома в постмитотических клетках мышечной ткани у 48 пациентов в возрасте от 45 до 95 лет у которых был установлен диагноз ОА коленного или тазобедренного суставов. В результате нашего исследования были обнаружены и подтверждены закономерности в правилах мутирования мтДНК человека, соответствующие таковым у позвоночных и, в частности, у млекопитающих. Были построены вырожденные (без разделения мутаций по цепям мтДНК и контекста окружающих нуклеотидов) мутационные спектры для всей выборки мтДНК в целом и для каждого индивидуального образца. Продемонстрировано превышение критического порога гетероплазмии мтДНК в трети образцов мышечной ткани, при котором доминантным становится патологический фенотип с заметными биохимическими отклонениями в функционировании системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Можно отметить, что показатели гетероплазмии ниже у пожилых пациентов, которые в течение своей жизни вели значимую физическую активность (занятия спортом, умеренная физическая работа и т. д.) и гетероплазмия показывает обратную корреляцию с высокой копийностью мтДНК. Полученные результаты могут быть использованы для диагностики патологий старческого возраста и процесса здорового старения.