Comparison of Alternative Piperidine Deblocking Agents in Solid-Phase Synthesis of Ingramon and Methylin

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

The work is devoted to the comparison of alternative piperidine deblocking agents using the examples of solid-phase synthesis of ingramon, which has anti-inflammatory activity, and methylin, an agonist of the transmembrane API receptor. The possibility of using these peptides for the treatment of cardiovascular diseases dictates the need to develop optimized methods for their synthesis. Particular attention in the work is paid to the choice of a reagent for removing Fmoc protection in solid-phase peptide synthesis, which would ensure a high yield and purity of the target product with a minimum amount of related impurities. In the synthesis of the aspartyl peptide ingramon, the lowest content of by-products was noted when using a mixture containing 10% piperazine for cleaving the Fmoc protection. In addition, piperazine is an accessible and low-toxic reagent, which is attractive for large-scale solid-phase peptide synthesis. In the synthesis of methylin, the maximum yield of the product was obtained using a deblocking mixture based on pyrrolidine. The selected deblocking reagents can successfully replace toxic piperidine in solid-phase peptide synthesis not only in the laboratory but also in the preparative scale. These reagents can find application in obtaining peptide pharmaceutical substances.

About the authors

M. V Klimova

Razumovsky Moscow State University of Technology and Management; Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: peptide-cardio@yandex.ru
Russia, Moscow

A. S Molokocdov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

M. V Ovchinnikov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

M. E Palkceva

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

U. S Kozhokar

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

D. V Avdeev

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

M. V Sidorova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Russia, Moscow

References

  1. Vlieghe P., Lisowski V., Martinez J., Khrestchatsky M. // Drug Discov. Today. 2010. V. 15. P. 40–56. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2009.10.009
  2. Fosgerau K., Hoffmann T. // Drug Discov. Today. 2015. V. 20. P. 122–128. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.10.003
  3. de la Torre B.G., Albericio F. // Molecules. 2023. V. 28. P. 1038. https://doi.org/10.3390/molecules28031038
  4. Bruckdorfer T., Marder O., Albericio F. // Curr. Pharm. Biotechnol. 2004. V. 5. P. 29–43. https://doi.org/10.2174/1389201043489620
  5. Behrendt R., White P., Offer J. // J. Pept. Sci. 2016. V. 22. P. 4–27. https://doi.org/10.1002/psc.2836
  6. Li W., O’Brien-Simpson N.M., Hossain M.A., Wade J.D. // Aust. J. Chem. 2020. V. 73. P. 271–276. https://doi.org/10.1071/CH19427
  7. Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach / Eds. Chan W.C., White P.D. Oxford University Press, 1999. https://doi.org/10.1093/oso/9780199637256.001.0001
  8. Carpino L.A. // Acc. Chem. Res. 1987. V. 20. P. 401–407.
  9. Luna O.F., Gomez J., Cárdenas C., Albericio F., Marshall S.H., Guzmán F. // Molecules. 2016. V. 21. P. 1542. https://doi.org/10.3390/molecules21111542
  10. Drug Enforcement Administration (DEA), Department of Justice. Control of immediate precursor used in the illicit manufacture of fentanyl as a schedule II controlled substance. Final rule. Fed Regist. 2010. V. 75. P. 37295–37299. https://www.federalregister.gov/documents/2010/06/29/2010-15520/control-of-immediate-precursor-used-in-the-illicit-manufacture-of-fentanyl-as-a-schedule-ii
  11. List of Precursors and chemicals Frequently used in the illicit manufacture of narcotic drugs and psychotropic substances under International Control. https://inch.org/documents/PRECURSORS/RED_LIST/2020/Red_List_2020_E.pdf
  12. Петросянц М.В., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Овчинников М.В., Сидорова М.В. // Хим.-фарм. журн. 2024. T. 58. C. 38–43. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2024-58-3-38-43
  13. Sidorova M.V., Molokoedov A.S., Aref’eva T.I., Kukhtina N.B., Krasnikova T.I., Bespalova Zh.D., Bushuev V.N. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2004. V. 30. P. 523–533. https://doi.org/10.1023/B:RUBl.0000049768.98894.f5
  14. Sidorova M.V., Az’muko A.A., Pal’keeva M.E., Molokoedov A.S., Bushuev V.N., Dvoryantsev S.N., Shulzhenko V.S., Pelogeykina Y.A., Pisarenko O.I., Bespalova Zh.D. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2012. V. 38. P. 30–40. https://doi.org/10.1134/S1068162012010177
  15. Lauer L.L., Fields C.G., Fields G.B. // Lett. Pept. Sci. 1995. V. 1. P. 197–205.
  16. Yang Y., Hansen L. // ACS Omega. 2022. V. 7. P. 12015–12020. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c00214
  17. Wade J.D., Mathieu M.N., Macris M., Tregear G.W. // Lett. Pept. Sci. 2000. V. 7. P. 107–112. https://doi.org/10.1023/A:1008966207751
  18. Sidorova M.V., Dudkina U.S., Avdeev D.V., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Ovchinnikov M.V., Azmuko A.A., Bushuev V.N., Arefava T.I., Grechishnikov S.B., Kudryavtseva E.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 520–529. https://doi.org/10.1134/S1068162020040202
  19. Craveur P., Joseph A.P., Poulain P., de Brevern A.G., Rebehmed J. // Amino Acids. 2013. V. 45. P. 279–289. https://doi.org/10.1007/s00726-013-1511-3
  20. Pedroso E., Grandas A., de las Herasl X., Eritja R., Giralt E. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 743–746.
  21. pK data compiled by Williams R. American Chemical Society, Organic Division, 2022. https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/
  22. Eissler S., Kley M., Bächle D., Loidl G., Meiera T., Samson D. // J. Pept. Sci. 2017. V. 23. P. 757–762. https://doi.org/10.1002/psc.3021
  23. Szczepanska E., Grobelna B., Ryl J., Kalpa A., Ossowski T., Niedzialkowski P. // Molecules. 2020. V. 25. P. 3983. https://doi.org/10.3390/molecules25173983
  24. Knorr R., Trzeciak A., Bannwarth W., Gillessen D. // Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 1927–1930.
  25. Ralhan K., Krishnakumar V.G., Gupta Sh. // RSC Adv. 2015. V. 5. P. 104417. https://doi.org/10.1039/c5ra23441g
  26. Barlos K., Gatos D. // Convergent Peptide Synthesis. In: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach / Eds. Chan W.C., White P.D. Oxford University Press, 2000. P. 215–228.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Download (328KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».