In silico скрининг модуляторов белок-белкового взаимодействия на примере белков P53 и 14-3-3γ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследование белка p53 и его взаимодействий с другими белками важно для понимания механизмов, посредством которых p53 воздействует на онкогенез. Мутации в гене TP53, встречающиеся примерно в 50% случаев онкологических заболеваний, часто нарушают функции р53, тем самым способствуя канцерогенезу. Несмотря на трудности структурного анализа из-за наличия неструктурированных участков в белке р53, его роль в передаче сигналов о повреждении ДНК и прогрессировании злокачественных опухолей хорошо известна. В данном исследовании с помощью in silico методов изучены поверхности взаимодействия мономеров p53 и 14-3-3 для поиска молекул, потенциально способных с ними связываться. При помощи моделирования третичной структуры, молекулярной динамики, молекулярного докинга и виртуального скрининга лигандов идентифицированы низкомолекулярные соединения, которые могут модулировать взаимодействие p53 с 14-3-3γ. Основные результаты исследования включают идентификацию кармана связывания лигандов в интерфейсе взаимодействия комплекса p53 14-3-3γ, создание полноразмерных моделей 14-3-3γ и p53 с использованием методов in silico, а также отбор потенциальных белок-белковых модуляторов с высоким сродством к изучаемым белкам.

Об авторах

А. А. Саргсян

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА); Российско-Армянский университет

Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014; Ереван, 0051

Н. Г. Мурадян

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА)

Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014

В. Г. Аракелов

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА)

Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014

А. К. Паронян

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА); Российско-Армянский университет

Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014; Ереван, 0051

Г. Г. Аракелов

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА); Российско-Армянский университет

Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014; Ереван, 0051

К. Б. Назарян

Лаборатория компьютерного моделирования биологических процессов, Институт молекулярной биологии Национальной академии наук Республики Армения (НАН РА); Российско-Армянский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: g_arakelov@mb.sci.am
Армения, Ереван, 0014я; Ереван, 0051

Список литературы

  1. Gotz C., Montenarh M. (1995) P53 and its implication in apoptosis (review). Int. J. Oncol. 6(5), 1129–1135. https://doi.org/10.3892/ijo.6.5.1129
  2. Bode A.M., Dong Z. (2004) Post-translational modification of p53 in tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer. 4(10), 793–805. https://doi.org/10.1038/nrc1455
  3. Baugh E.H., Ke H., Levine A.J., Bonneau R.A., Chan C.S. (2018) Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers? Cell Death Differ. 25(1), 154–160. https://doi.org/10.1038/cdd.2017.180
  4. McKinney K., Mattia M., Gottifredi V., Prives C. (2004) p53 linear diffusion along DNA requires its C terminus. Mol. Cell. 16(3), 413–424. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2004.09.032
  5. Joerger A.C., Fersht A.R. (2008) Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu. Rev. Biochem. 77, 557–582. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.77.060806.
  6. 091238
  7. Friedler A., Veprintsev D.B., Freund S.M., von Glos K.I., Fersht A.R. (2005) Modulation of binding of DNA to the C-terminal domain of p53 by acetylation. Structure. 13(4), 629–636. https://doi.org/10.1016/j.str.2005.01.020
  8. Kuusk A., Boyd H., Chen H., Ottmann C. (2020) Small-molecule modulation of p53 protein-protein interactions. Biol. Chem. 401(8), 921–931. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0405
  9. Moore B.W., Perez V.J., Gehring M. (1968) Assay and regional distribution of a soluble protein characteristic of the nervous system. J. Neurochem. 15, 265–272. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1968.tb11610.x
  10. Fu H., Subramanian R.R., Masters S.C. (2000) 14-3-3 proteins: structure, function, and regulation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 617–647. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.40.1.617
  11. Yang X., Lee W.H., Sobott F., Papagrigoriou E., Robinson C.V., Grossmann J.G., Sundström M., Doyle D.A., Elkins J.M. (2006) Structural basis for protein-protein interactions in the 14-3-3 protein family. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103(46), 17237–17242. https://doi.org/10.1073/pnas.0605779103
  12. Lee M.H., Lozano G. (2006) Regulation of the p53-MDM2 pathway by 14-3-3σ and other proteins. Semin. Cancer Biol. 16(3), 225–234. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2006.03.009
  13. Ginalski K. (2006) Comparative modeling for protein structure prediction. Curr. Opin. Struct. Biol. 16(2), 172–177. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2006.02.003
  14. Jumper J., Evans R., Pritzel A., Green T., Figurnov M., Ronneberger O., Tunyasuvunakool K., Bates R., Žídek A., Potapenko A., Bridgland A., Meyer C., Kohl S.A.A., Ballard A.J., Cowie A., Romera-Paredes B., Nikolov S., Jain R., Adler J., Back T., Petersen S., Reiman D., Clancy E., Zielinski M., Steinegger M., Pacholska M., Berghammer T., Bodenstein S., Silver D., Vinyals O., Senior AW., Kavukcuoglu K., Kohli P., Hassabis D. (2021) Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 596(7873), 583–589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
  15. Evans R., O’Neill M., Pritzel A., Antropova N., Senior A., Green T., Žídek A., Bates R., Blackwell S., Yim J., Ronneberger O., Bodenstein S., Zielinski M., Bridgland A., Potapenko A., Cowie A., Tunyasuvunakool K., Jain R., Clancy E., Kohli P., Jumper J., Hassabis D. (2022) Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.10.04.463034
  16. Izadi S., Anandakrishnan R., Onufriev A.V. (2014) Building water models: a different approach. J. Phys. Chem. Lett. 5(21), 3863–3871. https://doi.org/10.1021/jz501780a
  17. Raguette L.E., Cuomo A.E., Belfon K.A.A., Tian C., Hazoglou V., Witek G., Telehany S.M., Wu Q., Simmerling C. (2024) phosaa14SB and phosaa19SB: updated Amber force field parameters for phosphorylated amino acids. J. Chem. Theory Comput. 20(16), 7199–7209. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c00732
  18. Tian C., Kasavajhala K., Belfon K.A.A., Raguette L., Huang H., Migues A.N., Bickel J., Wang Y., Pincay J., Wu Q., Simmerling C. (2020) ff19SB: amino-acid-specific protein backbone parameters trained against quantum mechanics energy surfaces in solution. J. Chem. Theory Comput. 16(1), 528–552. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.9b00591
  19. Kumari R., Kumar R., Open Source Drug Discovery Consortium, Lynn A. (2014) g_mmpbsa–a GROMACS tool for high-throughput MM-PBSA calculations. J. Chem. Inf. Model. 54(7), 1951–1962. https://doi.org/10.1021/ci500020m
  20. Massova I., Kollman P.A. (2000) Combined molecular mechanical and continuum solvent approach (MM-PBSA/GBSA) to predict ligand binding. Perspect. Drug Discov. Des. 18(1), 113–135. https://doi.org/10.1023/A:1008763014207
  21. Tubiana T., Carvaillo J.C., Boulard Y., Bressanelli S. (2018) TTClust: a versatile molecular simulation trajectory clustering program with graphical summaries. J. Chem. Inf. Model. 58(11), 2178–2182. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00512
  22. Abagyan R., Totrov M. (1994) Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins. J. Mol. Biol. 235(3), 983–1002. https://doi.org/10.1006/jmbi.1994.1052
  23. Hainaut P., Mann K. (2001) Zinc binding and redox control of p53 structure and function. Antioxid. Redox Signal. 3(4), 611–623. https://doi.org/10.1089/15230860152542961
  24. Falcicchio M., Ward J.A., Macip S., Doveston R.G. (2020) Regulation of p53 by the 14-3-3 protein interaction network: new opportunities for drug discovery in cancer. Cell Death Discov. 6(1), 126. https://doi.org/10.1038/s41420-020-00362-3

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).