N-acetyl-p-benzoquinonimine metabolite as a factor of possible neurotoxicity of paracetamol

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Currently, the possible negative effects of paracetamol on the central nervous system are widely discussed in the modern scientific literature. The relationship between the intake of paracetamol during pregnancy by women and the risk of autism spectrum disorders in their children is being studied. However, such conclusions are often met with serious criticism as there are many questions about the methods of assessing behavioral disorders and processing research results. Therefore, experimental data obtained on neuronal cells may be a sufficient ground to confirm or refute assumptions about the neurotoxicity of paracetamol and its metabolites.

AIM: To study the effect of paracetamol and its metabolite N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI) on the neurons of the cerebral cortex of fetal rats.

MATERIALS AND METHODS: The study of the effect of paracetamol and its metabolite NAPQI on cell viability has been carried out by a method based on the reduction of 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-tetrazolium bromide (MTT).

RESULTS: It has been shown that during preincubation of neurons in the cerebral cortex of the rats with paracetamol at a concentration of 1 mg/ml for 24 hours and subsequent incubation with 0.3 mM hydrogen peroxide, both hydrogen peroxide and paracetamol itself reduce the viability of neurons. Joint incubation with paracetamol and hydrogen peroxide also reduces the viability of neurons. The same effect of paracetamol and its metabolite is observed with the joint preincubation of paracetamol or NAPQI and hydrogen peroxide.

CONCLUSIONS: Paracetamol as well its metabolite NAPQI reduce the viability of neurons in the fetal cortex of rats.

About the authors

Yuliya A. Vlasova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: Yuliya.Vlasova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5536-3595
Scopus Author ID: 6701810182

PhD, Cand. Sci. (Biol.), Assistant Professor

Russian Federation, 47 Piskarevsky Ave., Saint Petersburg, 195067

Ksenia A. Zagorodnikova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: ksenia.zagorodnikova@gmail.com
SPIN-code: 4669-2059

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 47 Piskarevsky Ave., Saint Petersburg, 195067

References

  1. Bandoli G, Palmsten K, Chambers C. Acetaminophen use in pregnancy: Examining prevalence, timing, and indication of use in a prospective birth cohort. Paediatr Perinat Epidemiol. 2020;34(3):237–246. doi: 10.1111/ppe.12595
  2. Chiew AL, Buckley NA. Acetaminophen Poisoning. Crit Care Clin. 2021;37(3):543–561. doi: 10.1016/j.ccc.2021.03.005
  3. Ni HM, McGill MR, Chao X, et al. Removal of acetaminophen protein adducts by autophagy protects against acetaminophen-induced liver injury in mice. J Hepatol. 2016;65(2):354–362. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.025
  4. Ramachandran A, Jaeschke H. Acetaminophen toxicity: Novel insights into mechanisms and future perspectives. Gene Expr. 2018;18(1):19–30. doi: 10.3727/105221617X15084371374138
  5. Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(4):202–211. doi: 10.1038/nrgastro.2011.22
  6. Eke AC. An update on the physiologic changes during pregnancy and their impact on drug pharmacokinetics and pharmacogenomics. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2021. doi: 10.1515/jbcpp-2021-0312
  7. Stergiakouli E, Thapar A, Davey Smith G. Association of acetaminophen use during pregnancy with behavioral problems in childhood: evidence against confounding. JAMA Pediatr. 2016;170(10):964–970. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.1775
  8. Avrova NF, Sokolova TV, Vlasova YA, et al. Protective and antioxidative effects of GM1 ganglioside in PC12 cells exposed to hydrogen peroxide are mediated by trk tyrosine kinase. Neurochem Res. 2010;35(1):85–98. doi: 10.1007/s11064-009-0033-6
  9. Vlasova YuA, Golovanova NE, Beishebaeva ChR, et al. Study of neurotoxicity of paracetamol and its metabolite NAPQI (short message). Laboratory Animals for Science. 2021;4. doi: 10.29296/2618723X-2021-04-09
  10. Liew Z, Ritz B, Virk J, Olsen J. Maternal use of acetaminophen during pregnancy and risk of autism spectrum disorders in childhood: A Danish national birth cohort study. Autism Res. 2016;9(9):951–958. doi: 10.1002/aur.1591
  11. Ystrom E, Gustavson K, Brandlistuen RE, et al. Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD. Pediatrics. 2017;140(5):e20163840. doi: 10.1542/peds.2016-3840
  12. Liew Z, Kioumourtzoglou MA, Roberts AL, et al. Use of negative control exposure analysis to evaluate confounding: an example of acetaminophen exposure and attention-deficit/hyperactivity disorder in Nurses’ Health Study II. Am J Epidemiol. 2019;188(4):768–775. doi: 10.1093/aje/kwy288
  13. Gou X, Wang Y, Tang Y, et al. Association of maternal prenatal acetaminophen use with the risk of attention deficit/hyperactivity disorder in offspring: A meta-analysis. Aust NZ J Psychiatry. 2019;53(3):195–206. doi: 10.1177/0004867418823276
  14. Bührer C, Endesfelder S, Scheuer T, Schmitz T. Paracetamol (Acetaminophen) and the developing brain. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11156. doi: 10.3390/ijms222011156
  15. Rigobello C, Klein RM, Debiasi JD, et al. Perinatal exposure to paracetamol: Dose and sex-dependent effects in behaviour and brain’s oxidative stress markers in progeny. Behav Brain Res. 2021;408:113294. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113294
  16. Aleksandrova AV, Senyavina NV, Maltseva DV, et al. p53- and Caspase-3-independent mechanism of acetaminophen effect on human neural cells. Bull Exp Biol Med. 2016;160(6):763–766. doi: 10.1007/s10517-016-3304-7
  17. Vlasova YuA, Zagorodnikova KA, Ivanova IS, Chukhno AS. The impact of oxidative stress on the neurotoxic effect of acetaminophen. Butlerov Communications. 2019;59(9):106–109. (In Russ.)
  18. Vlasova YuA, Zagorodnikova KA, Gajkovaya LB. Acetaminofen (paracetamol) v vysokikh koncentraciyakh snizhaet zhiznesposobnost’ kletok RS12. Proceedings of the Vserossijskaya nauchno-prakticheskaya konferenciya s mezhdunarodnym uchastiem “Profilakticheskaya medicina – 2019”; Sankt-Peterburg, Nov 14–15, 2019. Saint Petersburg; 2019. P. 110–115. (In Russ.)
  19. Schultz S, DeSilva M, Gu T, et al. Effects of the analgesic acetaminophen (paracetamol) and its para-aminophenol metabolite on viability of mouse-cultured cortical neurons. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012;110(2):141–144. doi: 10.1111/j.1742-7843.2011.00767.x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
2. Fig. 1. Metabolism of paracetamol. NAPQI — N-acetyl-p-benzoquinonimine; UDG — uridine-diphosphate (UDG)-glucuronosyl transferase

Download (132KB)
3. Fig. 2. The effect of paracetamol and NAPQI on the survival of neurons in the cerebral cortex of the fetal rats. APAP — paracetamol; NAPQI — N-acetyl-p-benzoquinonimine

Download (125KB)
4. Fig. 3. The effect of paracetamol and NAPQI on the change in the mitochondrial membrane potential of neurons in the cerebral cortex of the fetal rats. APAP — paracetamol; NAPQI — N-acetyl-p-benzoquinonimine

Download (132KB)

Copyright (c) 2021 Vlasova Y.A., Zagorodnikova K.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».