The influence of the TBX6 gene on the development of congenital spinal deformities in children

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Congenital deformities of the spine are a group of serious congenital defects of the vertebrae, which can manifest themselves in the clinical picture as an isolated pathology of the axial musculoskeletal system, and are associated with congenital defects of internal organs and other systems. Recently, the TBX6 gene has been identified as the genetic cause of congenital scoliosis in about 11% of cases. This subtype of scoliosis is classified as TBX6-associated congenital scoliosis. The TBX6-associated congenital scoliosis phenotype is characterized by butterfly-shaped vertebrae and hemivertebrae in the lower thoracic and lumbar regions without pronounced malformations of the spinal cord.

AIM: Our aim is to study and evaluate data from foreign and domestic scientific publications devoted to the study of the candidate gene for congenital scoliosis TBX6.

MATERIALS AND METHODS: The following databases of scientific publications such as PubMed, Cochrane Library, Web of Science, SCOPUS, MEDLINE, e-Library, Cyberleninka were used to write this review. The inclusion criteria were systematic reviews, meta-analyses, multicenter studies, controlled cohort studies, uncontrolled cohort studies of patients with congenital spinal deformities. The exclusion criteria were clinical cases, observations, conference proceedings, congenital scoliosis in genetic syndromes, congenital scoliosis associated with defects of the nervous system.

RESULTS: In order to achieve this goal, 70 scientific publications were studied relating to the data analysis of the candidate gene for congenital scoliosis TBX6. Among 49 publications that were identified, 2 were domestics, and the rest were foreign publications. These studies provided information on the molecular analysis of genes that cause congenital spinal deformities in humans and animals.

CONCLUSIONS: An analysis of the published research work on this topic indicates the presence of a significant effect of mutations in the TBX6 gene, leading to the appearance of congenital scoliosis.

Advances in elucidating the genetic contribution to the development of congenital spinal deformities and the molecular etiology of clinical phenotypes may uncover the opportunities for further refinement of the classification of signs of congenital scoliosis in accordance with the underlying genetic etiology.

About the authors

Sergei E. Khalchitsky

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: s_khalchitski@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1467-8739
SPIN-code: 2143-7822

PhD in Biological Sciences

Russian Federation, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, Saint Petersburg, 196603

Sergei V. Vissarionov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: vissarionovs@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4235-5048
SPIN-code: 7125-4930
Scopus Author ID: 6504128319

MD, PhD, D.Sc., Professor, Corresponding Member of RAS

Russian Federation, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, Saint Petersburg, 196603

Dmitry N. Kokushin

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: partgerm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2510-7213
SPIN-code: 9071-4853

MD, PhD

Russian Federation, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, Saint Petersburg, 196603

Vladislav P. Muldiiarov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Author for correspondence.
Email: muldiyarov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3988-7193
SPIN-code: 5352-4041

MD, PhD student

Russian Federation, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, Saint Petersburg, 196603

Nikita O. Khusainov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: nikita_husainov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3036-3796
SPIN-code: 8953-5229

MD, PhD

Russian Federation, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, Saint Petersburg, 196603

References

  1. Wang X, Yu Y, Yang N, Xia L. Incidence of intraspinal abnormalities in congenital scoliosis: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2020;15(1):485. doi: 10.1186/s13018-020-02015-8
  2. Tikoo A, Kothari MK, Shah K, Nene A. Current concepts − congenital scoliosis. Open Orthop J. 2017;11:337−345. doi: 10.2174/1874325001711010337
  3. Hensinger RN. Congenital scoliosis: etiology and associations. Spine (Phila Pa 1976). 2009;34(17):1745−1750. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181abf69e
  4. Turnpenny PD, Alman B, Cornier AS, et al. Abnormal vertebral segmentation and the notch signaling pathway in man. Developmental Dynamics. 2007;236(6):1456–1474. DOI: 10.1002/ dvdy.21182
  5. Cunin V. Early-onset scoliosis: current treatment. Orthopaedics & traumatology, surgery & research: OTSR. 2015;101,1(Suppl):S109−118. doi: 10.1016/j.otsr.2014.06.032
  6. Vissarionov SV, Kokushin DN, Belyanchikov SM, Efremov AM. Surgical treatment of children with congenital deformity of the upper thoracic spine. Hirurgiâ pozvonočnika (Spine Surgery). 2011;(2):35−40. (In Russ.). doi: 10.14531/ss2011.2.35-40
  7. Vissarionov SV, Kartavenko KA, Kokushin DN. The natural course of congenital spinal deformity in children with isolated vertebral body malformation in the lumbar spine. Hirurgiâ pozvonočnika (Spine Surgery). 2018;15(1):6−17. doi: 10.14531/ss2018.1.6-17
  8. Pahys JM, Guille JT. What’s New in Congenital Scoliosis? J Pediatr Orthop. 2018;38(3):e172−e179. doi: 10.1097/bpo.0000000000000922
  9. Giampietro PF, Raggio CL, Blank RD, et al. Clinical, genetic and environmental factors associated with congenital vertebral malformations. Mol Syndromol. 2013;4(1-2):94−105. doi: 10.1159/000345329
  10. Takeda K, Kou I, Mizumoto S, et al. Screening of known disease genes in congenital scoliosis. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(6):966−974. doi: 10.1002/mgg3.466
  11. Giampietro PF, Raggio CL, Reynolds CE, et al. An analysis of PAX1 in the development of vertebral malformations. Clin Genet. 2005;68(5):448−453. doi: 10.1111/j.1399-0004.2005.00520.x
  12. Bayrakli F, Guclu B, Yakicier C, et al. Mutation in MEOX1 gene causes a recessive Klippel-Feil syndrome subtype. BMC Genet. 2013;14:95. doi: 10.1186/1471-2156-14-95
  13. Dias AS, de Almeida I, Belmonte JM, et al. Somites without a clock. Science. 2014;343(6172):791−795. doi: 10.1126/science.1247575
  14. Thomsen B, Horn P, Panitz F, et al. A missense mutation in the bovine SLC35A3 gene, encoding a UDP-N-acetylglucosamine transporter, causes complex vertebral malformation. Genome Res. 2006;16(1):97−105. doi: 10.1101/gr.3690506
  15. Turnpenny PD, Sloman M, Dunwoodie S. Spondylocostal Dysostosis, Autosomal Recessive. GeneReviews®. Seattle; 2009.
  16. Kazaryan I, Vissarionov SV. Prediction of the course of congenital spinal deformities in children. Hirurgiâ pozvonočnika (Spine Surgery). 2014;(3):38−44. (In Russ.). doi: 10.14531/ss2014.3.38-44
  17. Bagnat M, Gray RS. Development of a straight vertebrate body axis. Development. 2020;147(21):dev175794. doi: 10.1242/dev.175794
  18. Wopat S, Bagwell J, Sumigray KD, et al. Spine patterning is guided by segmentation of the notochord sheath. Cell Rep. 2018;22(8):2026−2038. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.084
  19. Dequéant ML, Pourquié O. Segmental patterning of the vertebrate embryonic axis. Nat Rev Genet. 2008;9(5):370−382. doi: 10.1038/nrg2320
  20. Gamer LW, Wolfman NM, Celeste AJ. A novel BMP expressed in developing mouse limb, spinal cord, and tail bud is a potent mesoderm inducer in Xenopus embryos. Dev Biol. 1999;208(1):222–232. doi: 10.1006/dbio.1998.9191
  21. Beck C. Development of the vertebrate tailbud. Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. 2015;4(1):33−44. doi: 10.1002/wdev.163
  22. Christ B, Wilting J. From somites to vertebral column. Ann Anat. 1992;174:23–32. doi: 10.1016/s0940-9602(11)80337-7
  23. Baker RE, Schnell S, Maini PK. A clock and wavefront mechanism for somite formation. Dev Biol. 2006;293(1):116−126. doi: 10.1016/j.ydbio.2006.01.018
  24. Aulehla A, Herrmann BG. Segmentation in vertebrates: clock and gradient finally joined. Genes Dev. 2004;18(17):2060−2067. doi: 10.1101/gad.1217404
  25. Dubrulle J, McGrew MJ, Pourquie O. FGF signaling controls somite boundary position and regulates segmentation clock control of spatiotemporal Hox gene activation. Cell. 2001;106:219–232. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00437-8
  26. Takahashi Y, Koizumi K, Takagi A, et al. Mesp2 initiates somite segmentation through the Notch signalling pathway. Nat Genet. 2000;25(4):390−396. doi: 10.1038/78062
  27. Oginuma M, Niwa Y, Chapman DL, Saga Y. Mesp2 and Tbx6 cooperatively create periodic patterns coupled with the clock machinery during mouse somitogenesis. Development. 2008;135(15):2555−2562. doi: 10.1242/dev.019877
  28. Zhao W, Ajima R, Ninomiya Y, Saga Y. Segmental border is defined by Ripply2-mediated Tbx6 repression independent of Mesp2. Dev Biol. 2015;400(1):105−117. doi: 10.1016/j.ydbio.2015.01.020
  29. Chapman DL, Agulnik I, Hancock S, et al. Tbx6, a mouse T-Box gene implicated in paraxial mesoderm formation at gastrulation. Dev Biol. 1996;180(2):534−542. doi: 10.1006/dbio.1996.0326
  30. Papapetrou C, Putt W, Fox M, et al. The human TBX6 gene: cloning and assignment to chromosome 16p11.2. Genomics. 1999;55:238–241. doi: 10.1006/geno.1998.5646
  31. Chen W, Liu J, Yuan D, et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016;7(35):57430−57441. doi: 10.18632/oncotarget.10619
  32. Yang N, Wu N, Zhang L, et al. TBX6 compound inheritance leads to congenital vertebral malformations in humans and mice. Hum Mol Genet. 2019;28(4):539−547. doi: 10.1093/hmg/ddy358
  33. Ghebranious N, Blank RD, Raggio CL, et al. A missense T (Brachyury) mutation contributes to vertebral malformations. J Bone Miner Res. 2008;23(10):1576−1583. doi: 10.1359/jbmr.080503
  34. White PH, Farkas DR, Chapman DL. Regulation of Tbx6 expression by Notch signaling. Genesis. 2005;42(2):61−70. doi: 10.1002/gene.20124
  35. Lefebvre M, Duffourd Y, Jouan T, et al. Autosomal recessive variations of TBX6, from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis. Clin Genet. 2017;91(6):908−912. doi: 10.1111/cge.12918
  36. Otomo N, Takeda K, Kawai S, et al. Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis. J Med Genet. 2019;56(9):622−628. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105920
  37. Sparrow DB, McInerney-Leo A, Gucev ZS, et al. Autosomal dominant spondylocostal dysostosis is caused by mutation in TBX6. Hum Mol Genet. 2013;22(8):1625–1631. doi: 10.1093/hmg/ddt012
  38. Fei Q, Wu Z, Wang H, et al. The association analysis of TBX6 polymorphism with susceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population. Spine (Phila Pa 1976). 2010;35:983–988. doi: 10.1097/brs.0b013e3181bc963c
  39. Takeda K, Kou I, Kawakami N, et al. Compound heterozygosity for null mutations and a common hypomorphic risk haplotype in TBX6 causes congenital scoliosis. Hum Mutat. 2017;38:317−323. doi: 10.1002/humu.23168
  40. Gridley T. The long and short of it: somite formation in mice. Dev Dyn. 2006;235(9):2330−2336. doi: 10.1002/dvdy.20850
  41. Shimojima K, Inoue T, Fujii Y, et al. A familial 593-kb microdeletion of 16p11.2 associated with mental retardation and hemivertebrae. Eur J Med Genet. 2009;52:433–435. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.09.007
  42. Wu X, Xu L, Li Y, et al. Submicroscopic aberrations of chromosome 16 in prenatal diagnosis. Mol Cytogenet. 2019;12:36. doi: 10.1186/s13039-019-0448-y
  43. Al-Kateb H, Khanna G, Filges I, et al. Scoliosis and vertebral anomalies: additional abnormal phenotypes associated with chromosome 16p11.2 rearrangement. Am J Med Genet A. 2014;164A:1118–1126. doi: 10.1002/ajmg.a.36401
  44. Baschal EE, Swindle K, Justice CM, et al. Sequencing of the TBX6 gene in families with familial idiopathic scoliosis. Spine Deformity. 2015;3(4):288–296. doi: 10.1016/j.jspd.2015.01.005
  45. Wu N, Ming X, Xiao J, et al. TBX6 null variants and a common hypomorphic allele in congenitalscoliosis. N Engl J Med. 2015;372(4):341−350. doi: 10.1056/nejmoa1406829
  46. Liu J, Wu N. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. Genet Med. 2019;21(7):1548−1558. doi: 10.1038/s41436-018-0377-x
  47. Chen W, Lin J, Wang L, et al. TBX6 missense variants expand the mutational spectrum in a non-Mendelian inheritance disease. Hum Mutat. 2020;41(1):182−195. doi: 10.1002/humu.23907
  48. Yang Y, Zhao S, Zhang Y, et al. Mutational burden and potential oligogenic model of TBX6-mediated genes in congenital scoliosis. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1453. doi: 10.1002/mgg3.1453
  49. Feng X, Cheung JPY, Je JSH, et al. Genetic variants of TBX6 and TBXT identified in patients with congenital scoliosis in Southern China. J Orthop Res. 2021;39(5):971−988. doi: 10.1002/jor.24805

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Khalchitsky S.E., Vissarionov S.V., Kokushin D.N., Muldiiarov V.P., Khusainov N.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».