Clinical and genetic characteristics of rare variants of acromelic skeletal dysplasias caused by mutations in the FBN1 gene

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Geleophysic dysplasia and acromicric dysplasia are rare hereditary diseases characterized by dwarfism and dysplastic skeletal features. In the literature, only a few cases of geleophysic dysplasia and acromicric dysplasia caused by mutations in the FBN1 gene are described.

CLINICAL CASES: A description of the clinical and genetic characteristics of three female patients with acromelic dysplasias caused by three types of missense mutations in the FBN1 gene is presented. In two patients, on the basis of clinical manifestations and radiographic examination, acromicric dysplasia, and in one patient — geleophysic dysplasia were diagnosed. It was shown that all identified mutations were localized in exons of the FBN1 gene encoding the amino acid sequence of the fifth domain, which has homology with transforming growth factor-beta.

DISCUSSION: We have analyzed the clinical and genetic correlations to confirm the previously stated hypothesis about the occurrence of a severe phenotype of geleophysic dysplasia in patients with the c.5206T> C mutation. This mutation is characterized by the replacement of cysteine by arginine in the position of the polypeptide chain leading to moderate clinical manifestations of acromicric dysplasia in patients with the c.5284 G> A (p. Gly1762Ser). It was shown that the previously undescribed substitution c.5177G> A (p.Gly1726Asp and another previously described mutation in this codon resulted in the replacement of glutamine with valine. This mutation causes the appearance of a less pronounced phenotype of AD.

CONCLUSIONS: Based on the results of the examination of three Russian patients and analysis of clinical and radiographic parameters described in the literature, we reported that mutations in the FBN1 gene disrupted the amino acid sequence of the fifth like transforming growth factor-beta domain of fibrillin type 1. Importantly, these mutations are responsible for the occurrence of geleophysic dysplasia and acromicric dysplasia. However, the most severe clinical manifestations were observed in patients with mutations leading to the substitution of cysteine for arginine at the position of the polypeptide chain 1736. This may lead to affecting the transforming growth factor-beta signaling pathway.

About the authors

Tatyana V. Markova

Research Centre for Medical Genetics

Author for correspondence.
Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-code: 4707-9184

MD, PhD

Russian Federation, Moskvorechye str., Moscow, 115522

Vladimir M. Kenis

H. Turner National Medical Research Centre for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-code: 5597-8832
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

MD, PhD, D.Sc.

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgenii V. Melchenko

H. Turner National Medical Research Centre for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-code: 1552-8550

MD, PhD

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatyana S. Nagornova

Research Centre for Medical Genetics

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518

MD, clinical geneticist

Russian Federation, 1 Moskvorechye str., Moscow, 115522

Aysylu F. Murtazina

Research Centre for Medical Genetics

Email: aysylumurtazina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7023-7378
SPIN-code: 9807-3783

MD, neurologist, doctor of functional diagnostics

Russian Federation, 1 Moskvorechye str., Moscow, 115522

Elena L. Dadali

Research Centre for Medical Genetics

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-code: 3747-7880

MD, PhD, D.Sc., Professor

Russian Federation, Moskvorechye str., Moscow, 115522

References

  1. Le Goff C, Mahaut C, Wang LW, et al. Mutations in the TGFbeta binding-protein-like domain 5 of FBN1 are responsible for acromicric and geleophysic dysplasias. Am J Hum Genet. 2011;89:7–14. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.05.012
  2. Spranger JW, Brill P, Hall C, et al. Bone dysplasias: an atlas of genetic disorders of skeletal development. 4th ed. USA: Oxford University Press; 2018. doi: 10.1093/med/9780190626655.001.0001
  3. Spranger JW, Gilbert EF, Tuffli GA, et al. Geleophysic dwarfismea “focal” mucopolysaccharidosis? Lancet. 1971;2:97–98. doi: 10.1016/s0140-6736(71)92073-3
  4. Maroteaux P, Stanescu R, Stanescu V, et al. Acromicric dysplasia. Am J Med Genet. 1986;24:447–459. doi: 10.1002/ajmg.1320240307
  5. Scott A, Yeung S, Dickinson DF, et al. Natural history of cardiac involvement in geleophysic dysplasia. Am J Med Genet A. 2005;132A:320–323. doi: 10.1002/ajmg.a.30450
  6. Faivre L, Le Merrer M, Baumann C, et al. Acromicric dysplasia: long term outcome and evidence of autosomal dominant inheritance. J Med Genet. 2001;38:745–749. doi: 10.1136/jmg.38.11.745
  7. Marzin P, Cormier-Daire V. Geleophysic dysplasia. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; 1993. [cited 4 December 2018]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11168/
  8. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  9. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393–2419. doi: 10.1002/ajmg.a.61366
  10. Lipson AH, Kan AE, Kozlowski K, et al. Geleophysic dysplasia–acromicric dysplasia with evidence of glycoprotein storage. Am J Med Genet Suppl. 1987;3:181–189. doi: 10.1002/ajmg.1320280522
  11. Wraith JE, Bankier A, Chow CW, et al. Geleophysic dysplasia. Am J Med Genet. 1990;35(2):153–156. doi: 10.1002/ajmg.1320350202
  12. Shohat M, Gruber HE, Pagon RA, et al. Geleophysic dysplasia: a storage disorder affecting the skin, bone, liver, heart, and trachea. J Pediatr. 1990;117(2 Pt 1):227–232. doi: 10.1016/s0022-3476(05)80534-7
  13. Marzin P, Thierry B, Dancasius A, et al. Geleophysic and acromicric dysplasias: natural history, genotype–phenotype correlations, and management guidelines from 38 cases. Genet Med. 2021;23(2):331–340. doi: 10.1038/s41436-020-00994-x
  14. Klein C, Le Goff C, Topouchian V, et al. Orthopedics management of acromicric dysplasia: follow up of nine patients. Am J Med Genet. 2014;164A(2):331–337. doi: 10.1002/ajmg.a.36139
  15. Stenson PD, Ball EV, Mort M, et al. Human gene mutation database (HGMD). Hum Mutat. 2003;21(6):577–581. doi: 10.1002/humu.10212
  16. Godwin ARF, Singh M, Lockhart-Cairns MP, et al. The role of fibrillin and microfibril binding proteins in elastin and elastic fibre assembly. Matrix Biol. 2019;84:17–30. doi: 10.1016/j.matbio.2019.06.006
  17. Sun C, Xu D, Pei Z, et al. Separation in genetic pathogenesis of mutations in FBN1-TB5 region between autosomal dominant acromelic dysplasia and Marfan syndrome. Birth Defects Res. 2020;112(20):1834–1842. doi: 10.1002/bdr2.1814
  18. Jensen SA, Iqbal S, Bulsiewicz A, et al. A microfibril assembly assay identifies different mechanisms of dominance underlying Marfan syndrome, stiff skin syndrome and acromelic dysplasias. Hum Mol Genet. 2015;24(15):4454–4463. doi: 10.1093/hmg/ddv181
  19. Hasegawa K, Numakura C, Tanaka H, et al. Three cases of Japanese acromicric/geleophysic dysplasia with FBN1 mutations: a comparison of clinical and radiological features. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(1):117–121. doi: 10.1515/jpem-2016-0258
  20. Cheng SW, Luk HM, Chu YWY, et al. A report of three families with FBN1-related acromelic dysplasias and review of literature for genotype-phenotype correlation in geleophysic dysplasia. Eur J Med Genet. 2018;61(4):219–224. doi: 10.1016/j.ejmg.2017.11.018
  21. Maddirevula S, Alsahli S, Alhabeeb L, et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia. Genet Med. 2018;20(12):1609–1616. doi: 10.1038/gim.2018.50
  22. Moey LH, Flaherty M, Zankl A. Optic disc swelling in acromicric and geleophysic dysplasia. Am J Med Genet A. 2019;179(9): 1898–1901. doi: 10.1002/ajmg.a.61268

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Proband 1, girl, 10 months old: a, appearance of the patient (disproportionate nanism, limb shortening, brachydactyly, flexion contractures of the fingers of the hand, and facial dysmorphism); b, radiograph of the hip joints in frontal projection (an increase in the cervicodiaphyseal angles, acetabular index, and hypoplasia of the nuclei of ossification of the femoral heads); c, X-ray of the spine in lateral projection (ovoid shape of the thoracic vertebral bodies without deviations of the axis)

Download (156KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Proband 2, girl, 3 years old: a, appearance of the patient (disproportionate dwarfism, short limbs, brachydactyly, flexion contractures of the interphalangeal joints of the hands, and features of the facial phenotype); b, radiograph of the hip joints in the frontal projection [increase in the cervicodiaphyseal angle (marked with white lines), acetabular index (marked with black lines), “coracoid” shape of the medial parts of the proximal femoral epiphysis (marked with white arrows)]; c, radiograph of the hand [short main phalanges of the fingers (outlined with a black line), short and wide middle, hypoplastic distal phalanges of the fingers (outlined with a white line), and medial “notch” of the base V (marked with a black arrow) and lateral II metacarpal bone (marked with white arrow)]

Download (172KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Proband 3, girl, 7 years old: a, appearance of the patient (short stature, pseudomuscular physique, short limbs, brachydactyly, contractures of the joints of the hands, and features of the facial phenotype); b, radiograph of the hip joints in the frontal projection [an increase in the cervico-shaft angle, acetabular index, decreased bone coverage of the femoral heads (marked with black arrows), a change in the shape of the proximal epiphysis of the femur with a “coracoid” shape of the medial sections (marked with white arrows)]; c, X-ray of the spine in lateral projection (ovoid shape of the vertebral bodies and a slight increase in lumbar lordosis); d, radiograph of the hand in frontal projection [short and wide phalanges of the fingers (marked with white arrows) and medial “notch” of the base of the V metacarpal bone (marked with a black arrow)]

Download (237KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Protein domain structure (top) and amino acid sequence of a transforming growth factor-â-like domain with indicated amino acid substitutions in patients (bottom)

Download (285KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2021 Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Nagornova T.S., Murtazina A.F., Dadali E.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».