Клинико-генетические характеристики синдрома мультицентрического карпотарзального остеолиза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Синдром мультицентрического карпотарзального остеолиза — редкое аутосомно-доминантное заболевание из группы скелетных дисплазий, обусловленное гетерозиготными миссенс-вариантами в гене MAFB. Клинические проявления заболевания характеризуются болью, припухлостью и деформацией кистей и стоп, которые возникают в результате прогрессирующего остеолиза костей запястья и предплюсны. У части пациентов отмечаются симптомы поражения почек, тяжесть которых значительно варьирует.

Клинические наблюдения. Представлены результаты клинико-генетического анализа трех российских пациентов в возрасте от 2 до 39 лет с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом, обусловленным патогенными вариантами с.176С>T, с.184A>G, с.203С>T в гене MAFB. Все случаи спорадические. Как и большинство описанных в литературе, двое наших пациентов с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом несколько лет наблюдались с диагнозом «ювенильный идиопатический артрит». У всех пациентов, а также их родственников первой степени родства проанализирован фенотип по стандартной методике, при наличии жалоб и фенотипических проявлений мультицентрического карпотарзального остеолиза для уточнения диагноза использовали рентгенографию верхних и нижних конечностей, ультразвуковое исследование почек, показатели крови и мочи для оценки функции почек и молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза. Молекулярно-генетический анализ включал поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене MAFB (NM_005461.5) методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.

Обсуждение. У представленных пациентов заболевание клинически проявлялось деформацией и уменьшением размеров кистей и стоп, а также типичными признаками остеолиза метакарпальных и метатарзальных костей на рентгенограммах. У одного из обследованных пациентов в раннем детском возрасте обнаружена протеинурия. Учитывая редкость мультицентрического карпотарзального остеолиза, описание клинико-рентгенологических характеристик вновь выявленных случаев заболевания будет способствовать оптимизации его диагностики, мультидисциплинарному наблюдению пациентов и повышению качества медико-генетического консультирования отягощенных по этому заболеванию семей.

Заключение. Первые клинические проявления синдрома мультицентрического карпотарзального остеолиза характеризуются значительным сходством с таковыми при ювенильных артритах различной этиологии. Для их дифференциальной диагностики необходимо проведение тщательного анализа данных рентгенологического исследования кистей и стоп, в результате которого выявляют признаки остеолиза костей запястья и предплюсны. Ранняя диагностика мультицентрического карпотарзального остеолиза имеет существенное значение, так как в последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на разработку терапии заболеваний, обусловленных нарушением функционирования сигнального пути RANK/RANKL, в котором функционирует белковый продукт гена MAFB.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184

д-р мед. наук

Россия, Москва

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832

д-р мед. наук, профессор

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Алексей Николаевич Кожевников

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: infant_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0509-6198
SPIN-код: 1230-6803

канд. мед. наук

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Юрий Витальевич Буклемишев

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова

Email: buklemishev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0039-2118
SPIN-код: 4329-4720

врач консультационно-диагностического отделения

Россия, Москва

Дарья Валерьевна Городилова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
SPIN-код: 9835-9616

врач-генетик

Россия, Москва

Ольга Анатольевна Щагина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: schagina@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303
SPIN-код: 9491-2411

д-р мед. наук

Россия, Москва

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Tsuchiya M., Misaka R., Nitta K., et al. Transcriptional factors, Mafs and their biological roles // World J Diabetes. 2015. Vol. 6, N. 1. P. 175–183. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.175
  2. Kim K., Kim J.H., Lee J., et al. MafB negatively regulates RANKL-mediated osteoclast differentiation // Blood. 2007. Vol. 109, N. 8. P. 3253–3259. doi: 10.1182/blood-2006-09-048249
  3. Benkhelifa S., Provot S., Nabais E., et al. Phosphorylation of MafA is essential for its transcriptional and biological properties // Mol Cell Biol. 2001. Vol. 21, N. 14. P. 4441–4452. doi: 10.1128/MCB.21.14.4441-4452.2001
  4. Mumm S., Huskey M., Duan S., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome is caused by only a few domain-specific mutations in MAFB, a negative regulator of RANKL-induced osteoclastogenesis // Am J Med Genet A. 2014. Vol. 164A, N. 9. P. 2287–2293. doi: 10.1002/ajmg.a.36641
  5. Moriguchi T., Hamada M., Morito N., et al. MafB is essential for renal development and F4/80 expression in macrophages // Mol Cell Biol. 2006. Vol. 26, N. 15. P. 5715–5727. doi: 10.1128/MCB.00001-06
  6. Shurtleff D.B., Sparkes R.S., Clawson D.K., et al. Hereditary osteolysis with hypertension and nephropathy // JAMA. 1964. Vol. 188. P. 363–368. doi: 10.1001/jama.1964.03060300025005
  7. Caffey J.P. Idiopathic familial multiple carpal necrosis. Pediatric X-ray diagnosis. Chicago: Year Book Med Publ., 1961.
  8. Fryns J.P. Ostéolyse essentielle à début carpien et tarsien [Essential osteolysis with carpal and tarsal onset] // J Genet Hum. 1982. Vol. 30, Suppl. 5. P. 423–428.
  9. Addor M.C., Pescia G., Egloff D., et al. Ostéolyse multicentrique héréditaire [Hereditary multicentric osteolysis] // J Genet Hum. 1986. Vol. 34, N. 3–4. P. 293–303.
  10. Pai G.S., Macpherson R.I. Idiopathic multicentric osteolysis: report of two new cases and a review of the literature // Am J Med Genet. 1988. Vol. 29, N. 4. P. 929–936. doi: 10.1002/ajmg.1320290425
  11. Zankl A., Duncan E.L., Leo P.J., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis is caused by mutations clustering in the amino-terminal transcriptional activation domain of MAFB // Am J Hum Genet. 2012. Vol. 90, N. 3. P. 494–501. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.01.003
  12. Upadia J., Gomes A., Weiser P., et al. A familial case of multicentric carpotarsal osteolysis syndrome and treatment outcome // J Pediatr Genet. 2018. Vol. 7, N. 4. P. 174–179. doi: 10.1055/s-0038-1657760
  13. Connor A., Highton J., Hung N.A., et al. Multicentric carpal-tarsal osteolysis with nephropathy treated successfully with cyclosporine A: a case report and literature review // Am J Kidney Dis. 2007. Vol. 50, N. 4. P. 649–654. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.06.014
  14. Drovandi S., Lugani F., Boyer O., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome associated nephropathy: novel variants of MAFB gene and literature review // J Clin Med. 2022. Vol. 11, N. 15. P. 4423. doi: 10.3390/jcm11154423
  15. Dworschak G.C., Draaken M., Hilger A., et al. An incompletely penetrant novel MAFB (p.Ser56Phe) variant in autosomal dominant multicentric carpotarsal osteolysis syndrome // Int J Mol Med. 2013. Vol. 32, N. 1. P. 174–178. doi: 10.3892/ijmm.2013.1373
  16. Mehawej C., Courcet J.B., Baujat G., et al. The identification of MAFB mutations in eight patients with multicentric carpo-tarsal osteolysis supports genetic homogeneity but clinical variability // Am J Med Genet A. 2013. Vol. 161A, N. 12. P. 3023–3029. doi: 10.1002/ajmg.a.36151
  17. Жолобова Е., Бобылева В., Михалева Г. Спонтанное рассасывание метакарпальных и метатарзальных костей в практике детского ревматолога // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7, № 3. С. 113–116. EDN: JVHNQN
  18. Долгих В.В., Погодина А.В., Князева Т.С., и др. Мультицентрический карпотарзальный остеолиз в практике ревматолога // Терапевтический архив. 2015. Т. 87, № 3. С. 88–91. EDN: UKQCHT doi: 10.17116/terarkh201587388-91
  19. Салугина С.О., Никишина И.П., Бородачева О.В., и др. Карпотарзальный остеолиз в спектре дифференцируемых состояний при ювенильном артрите: описание двух клинических наблюдений // Педиатрия. 2018. Т. 97, № 3. С. 110–115. EDN: XNBOYP doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-110-115
  20. Lerman M.A., Francavilla M., Waqar-Cowles L., et al. Denosumab treatment does not halt progression of bone lesions in multicentric carpotarsal osteolysis syndrome // JBMR Plus. 2023. Vol. 7, N. 5. doi: 10.1002/jbm4.10729
  21. Richards S., Aziz N., Bale S., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet Med. 2015. Vol. 17, N. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  22. Stippel M., Riedhammer K.M., Lange-Sperandio B., et al. Renal and skeletal anomalies in a cohort of individuals with clinically presumed hereditary nephropathy analyzed by molecular genetic testing // Front Genet. 2021. Vol. 12. doi: 10.3389/fgene.2021.642849
  23. Stajkovska A., Mehandziska S., Stavrevska M., et al. Trio clinical exome sequencing in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis syndrome: first case report in the Balkans // Front Genet. 2018. Vol. 9. P. 113. doi: 10.3389/fgene.2018.00113
  24. Sun K., Barlow B., Malik F., et al. Total hip arthroplasty in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis: a case report // HSS J. 2016. Vol. 12, N. 2. P. 177–181. doi: 10.1007/s11420-015-9478-0
  25. Zhuang L., Adler S., Aeberli D., et al. Identification of a MAFB mutation in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis // Swiss Med Wkly. 2017. Vol. 147. doi: 10.4414/smw.2017.14529
  26. Regev R., Sochett E.B., Elia Y., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome (MCTO) with generalized high bone turnover and high serum RANKL: response to denosumab // Bone Rep. 2021. Vol. 14. doi: 10.1016/j.bonr.2021.100747
  27. Ma N.S., Mumm S., Takahashi S., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis: a contemporary perspective on the unique skeletal phenotype // Curr Osteoporos Rep. 2023. Vol. 21, N. 1. P. 85–94. doi: 10.1007/s11914-022-00762-7
  28. Lazarus S., Tseng H.W., Lawrence F., et al. Characterization of normal murine carpal bone development prompts re-evaluation of pathologic osteolysis as the cause of human carpal-tarsal osteolysis disorders // Am J Pathol. 2017. Vol. 187, N. 9. P. 1923–1934. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.05.007

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза у пациента 1: а — внешний вид пациента: выраженная мышечная гипотония, вынужденная поза (сидя), дополнительная опора на руки, кифотическая осанка, воронкообразная деформация грудной клетки; характерные черты лица — округлая форма, микрогнатия, широко расставленные округлые глаза; б — внешний вид кистей рук пациента — относительное укорочение запястий, ульнарная девиация кистей, дефигурации межфаланговых суставов, сгибательные деформации пальцев; в — внешний вид стоп пациента — варусная установка, приведение передних отделов стоп, укорочение первых лучей, относительное укорочение заднего и среднего отдела стоп

Скачать (145KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза у пациента 2: а — внешний вид в положении стоя: сгибательные контрактуры в локтевых и коленных суставах, крыловидные лопатки, усиление грудного кифоза и поясничного лордоза, варусная установка стоп, вид лица — дизморфичные черты, характерные для мультицентрического карпотарзального остеолиза (округлая форма, микрогнатия, широко расставленные округлые глаза); б — внешний вид кистей рук: ульнарные девиации, расширение и дефигурация лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, сгибательные деформации пальцев кисти; в — внешний вид стоп: варусное положение задних отделов, приведение передних отделов, укорочение первых лучей, общее укорочение стоп

Скачать (143KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза со стороны кистей и стоп у пациента 3: а — внешний вид кистей: увеличение в объеме и дефигурация лучезапястных суставов, проксимальных межфаланговых суставов; деформация пальцев кисти — визуальное увеличение объема мягких тканей, вызванное укорочением костей; сгибательные деформации и боковые девиации пальцев кисти; б — внешний вид стоп пациентки: варусное положение задних отделов, приведение передних отделов, укорочение первых пальцев стоп

Скачать (142KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Рентгенограммы кистей в прямой проекции пациентов 1 (а), 2 (б) и 3 (в). Укорочение запястья (красные стрелки) — уменьшение расстояния между лучевой костью и основаниями пястных костей; остеолиз костей запястья (синие стрелки); снижение высоты эпифиза лучевой кости (черные стрелки); укорочение локтевой кости (белые стрелки); ульнарная девиация кисти (желтые стрелки); остеолитические изменения оснований пястных костей (зеленые стрелки)

Скачать (125KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Рентгенограммы стоп в прямой проекции пациентов 1 (а), 2 (б) и 3 (в). Остеолиз костей предплюсны, преимущественно медиальной колонны — ладьевидной и первой клиновидной (синие стрелки); остеолитические изменения в костях заднего отдела стопы, преимущественно в таранной кости (белая стрелка); варусная деформация и приведение переднего отдела стопы вследствие укорочения костей медиальной колонны (желтые стрелки); остеолитические изменения оснований плюсневых костей (зеленые стрелки). Парциальный остеолиз и снижение высоты эпифиза большеберцовой кости (черные стрелки)

Скачать (147KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Патогенные варианты в гене MAFB у пациентов с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом. Вверху: электрофореграммы последовательности ДНК с указанием гетерозиготного варианта в гене MAFB для каждого пациента. Внизу: белок MafB с указанием количества аминокислот и белковых доменов (синим цветом — трансактивационный домен). Область, содержащая патогенные варианты, увеличена: представлены ее нуклеотидная и аминокислотная последовательности (рисунок составлен на основе Ma N.S. et al., 2023 [27])

Скачать (158KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».