Низкомолекулярная форма фактора роста фибробластов-2 — перспективный прогностический маркёр гастроинтестинальных стромальных опухолей желудка
- Авторы: Михеева Е.Г.1, Аухадиева А.М.1, Сабиров А.Г.2, Бойчук С.В.1
-
Учреждения:
- Казанский государственный медицинский университет
- Республиканский клинический онкологический диспансер
- Выпуск: Том 102, № 3 (2021)
- Страницы: 313-321
- Тип: Теоретическая и клиническая медицина
- URL: https://bakhtiniada.ru/kazanmedj/article/view/65232
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2021-313
- ID: 65232
Цитировать
Аннотация
Цель. Исследовать уровень экспрессии фактора роста фибробластов-2 и его изоформ в гастроинтестинальных стромальных опухолях желудка и оценить его прогностическую значимость.
Методы. В исследование были включены 44 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями желудка, которым назначали хирургическое или комбинированное лечение таргетным препаратом иматинибом (иматиниба мезилатом). Уровень экспрессии фактора роста фибробластов-2 в опухолях оценивали иммуногистохимическим методом, а также методом иммуноблоттинга с использованием соответствующих моноклональных антител. Проведён статистический анализ клинических и морфологических показателей. Для оценки достоверности различий изучаемых выборок применяли t-критерий Стьюдента, критерий Манна–Уитни–Уилкоксона, точный критерий Фишера. При р <0,05 различия считали статистически значимыми.
Результаты. У 39 из 44 проанализированных пациентов была проведена оценка экспрессии фактора роста фибробластов-2 в опухолевом материале. Частота его экспрессии у пациентов в нашем наблюдении составила 84,6% (33/39). В 21 (53,8%) из 39 случаев выявлена умеренная или ярковыраженная экспрессия фактора роста фибробластов-2. Во всех без исключения опухолевых образцах, взятых от пациентов с высоким риском (6-я прогностическая группа), отмечен высокий уровень экспрессии низкомолекулярной (18 кДа) формы фактора роста фибробластов-2 (p=0,039), что свидетельствовало об активной секреции данного лиганда его сигнального пути опухолевыми клетками. У пациентов с высоким уровнем экспрессии низкомолекулярной изоформы фактора роста фибробластов-2 выявлены более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (р=0,013) и размер опухоли (р=0,0017). Больные гастроинтестинальными стромальными опухолями желудка с гиперэкспрессией низкомолекулярной изоформы фактора роста фибробластов-2 имели более высокий риск рецидивирования, а также больший размер и пролиферативный индекс опухоли по сравнению с пациентами, чья опухоль не экспрессировала данную изоформу. Уровень экспрессии фактора роста фибробластов-2 в образцах опухолей, определяемый иммуногистохимическим методом, повышается после назначения пациентам таргетной терапии иматинибом, что может свидетельствовать о формировании резистентности к данному таргетному препарату и прогрессированию заболевания.
Вывод. Результаты исследования позволяют рассматривать уровень экспрессии фактора роста фибробластов-2 в опухоли как прогностический маркёр и потенциальную таргетную мишень.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Екатерина Геннадьевна Михеева
Казанский государственный медицинский университет
Email: boichuksergei@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия
Аида Маратовна Аухадиева
Казанский государственный медицинский университет
Email: boichuksergei@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия
Алексей Германович Сабиров
Республиканский клинический онкологический диспансер
Email: boichuksergei@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия
Сергей Васильевич Бойчук
Казанский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: boichuksergei@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия
Список литературы
- Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., Hashimoto K., Nishida T., Ishiguro S., Kawano K., Hanada M., Kurata A., Takeda M., Muhammad Tunio G., Matsuzawa Y., Kanakura Y., Shinomura Y., Kitamura Y. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998; 279: 577–580. doi: 10.1126/science.279.5350.577.
- Rubin B.P., Singer S., Tsao C., Duensing A., Lux M.L., Ruiz R., Hibbard M.K., Chen C.J., Xiao S., Tuveson D.A., Demetri G.D., Fletcher C.D., Fletcher J.A. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2001; 61: 8118–8121.
- Heinrich M.C., Corless C.L., Duensing A., McGreevey L., Chen C.-J., Joseph N., Singer S., Griffith D.J., Haley A., Town A., Demetri G.D., Fletcher C.D., Fletcher J.A. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003; 299: 708–710. doi: 10.1126/science.1079666.
- Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikkala M., Andersson L.C., Tervahartiala P., Tuveson D., Silberman S., Capdeville R., Dimitrijevic S., Druker B., Demetri G.D. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1052–1056. doi: 10.1056/NEJM200104053441404.
- Demetri G.D., Mehren von M., Blanke C.D., Van den Abbeele A.D., Eisenberg B., Roberts P.J., Heinrich M.C., Tuveson D.A., Singer S., Janicek M., Fletcher J.A., Silverman S.G., Silberman S.L., Capdeville R., Kiese B., Peng B., Dimitrijevic S., Druker B.J., Corless C., Fletcher C.D., Joensuu H. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 472–480. doi: 10.1056/NEJMoa020461.
- Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J., LeCesne A., Reichardt P., Blay J.-Y., Issels R., van Oosterom A., Hogendoorn P.C., Van Glabbeke M., Bertulli R., Judson I. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumors with high-dose imatinib: Randomized trial. Lancet. 2004; 364: 1127–1132. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17098-0.
- Gramza A.W., Christopher L.C., Michael C.H. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (24): 7510–7518. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0190.
- Agaram N.P., Wong G.C., Guo T., Maki R.G., Singer S., Dematteo R.P., Besmer P., Antonescu C.R. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Genes Chromosomes Cancer. 2008; 47: 853–859. doi: 10.1002/gcc.20589.
- Sakurama K., Noma K., Takaoka M., Tomono Y., Watanabe N., Hatakeyama S., Ohmori O., Hirota S., Motoki T., Shirakawa Y., Yamatsuji T., Haisa M., Matsuoka J., Tanaka N., Naomoto Y. Inhibition of focal adhesion kinase as a potential therapeutic strategy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Mol. Cancer Ther. 2009; 8: 127–134. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0884.
- Mahadevan D., Cooke L., Riley C., Swart R., Simons B., Della Croce K., Wisner L., Iorio M., Shakalya K., Garewal H., Nagle R., Bearss D. A novel tyrosine kinase switch is a mechanism of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Oncogene. 2007; 26: 3909–3919. doi: 10.1038/sj.onc.1210173.
- Rock E.P., Goodman V., Jiang J.X., Mahjoob K., Verbois S.L., Morse D., Dagher R., Justice R., Pazdur R. Food and Drug Administration drug approval summary: sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma. Oncologist. 2007; 12: 107–113. doi: 10.1634/theoncologist.12-1-107.
- Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.-K., Blay J.-Y., Rutkowski P., Gelderblom H., Hohenberger P., Leahy M., von Mehren M., Joensuu H., Badalamenti G., Blackstein M., Le Cesne A., Schöffski P., Maki R.G., Bauer S., Nguyen B.B., Xu J., Nishida T., Chung J., Kappeler C., Kuss I., Laurent D., Casali P.G.; GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381: 295–302. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61857-1.
- Boichuk S., Rausch J., Duensing A. New developments in management of gastrointestinal stromal tumors: regorafenib, the new player in the team. Gastrointest. Cancer: Targets and Therapy. 2014; 4: 1–10. doi: 10.2147/GICTT.S20679.
- Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P., Valeeva E., Shagimardanova E., Gusev O., Khaiboullina S. A novel receptor tyrosine kinase switch promotes gastrointestinal stromal tumor drug resistance. Molecules. 2017; 22 (12): E2152. doi: 10.3390/molecules22122152.
- Boichuk S.V., Galembikova A., Dunaev P., Micheeva E., Valeeva E., Novikova M., Khromova N., Kopnin P. Targeting of FGF-Signaling re-sensitizes Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) to Imatinib in vitro and in vivo. Molecules. 2018; 23: 2643. doi: 10.3390/molecules23102643.
- Boichuk S., Galembikova A., Mikheeva E., Bikinieva F., Aukhadieva A., Dunaev P., Khalikov D., Petrov S., Kurtasanov R., Valeeva E., Kireev I., Dugina V., Lushnikova A., Novikova M., Kopnin P. Inhibition of FGF2-mediated signaling in GIST — promising approach for overcoming resistance to Imatinib. Cancers. 2020; 12 (6): 1674. doi: 10.3390/cancers12061674.
- Fletcher C.D., Berman J., Corless C., Gorstein F., Lasota J., Longley B.J., Miettinen M., O'Leary T.J., Remotti H., Rubin B.P., Shmookler B., Sobin L.H., Weiss S.W. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Int. J. Surg. Pathol. 2002; 2: 81–89. doi: 10.1053/hupa.2002.123545.
- Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites. Semin. Diagn. Pathol. 2006; 2: 70–83. doi: 10.1053/j.semdp.2006.09.001.
- Akl M., Nagpal P., Ayoub N.M., Tai B., Prabhu S.A., Capac C.M., Gliksman M., Goy A., Suh K.S. Molecular and clinical significance of fibroblast growth factor 2 (FGF2/bFGF) in malignancies of solid and hematological cancers for personalized therapies. Oncotarget. 2016; 7 (28): 44 735–44 762. doi: 10.18632/oncotarget.8203.
- Ibrahimi O.A., Zhang F., Hrstka S.C., Mohammadi M., Linhardt R.J. Kinetic model for FGF, FGFR, and proteoglycan signal transduction complex assembly. Biochemistry. 2004; 43: 4724–4730. doi: 10.1021/bi0352320.
- Yu P.J., Ferrari G., Galloway A.C., Mignatti P., Pintucci G. Basic fibroblast growth factor (FGF-2): the high molecular weight forms come of age. J. Cell Biochem. 2007; 100: 1100–1108. doi: 10.1002/jcb.21116.
- Li F., Huynh H., Li X., Ruddy D.A., Wang Y., Ong R., Chow P., Qiu S., Tam A., Rakiec D.P., Schlegel R., Monahan J., Huang A. FGFR-mediated reactivation of MAPK signaling attenuates antitumor effects of imatinib in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Discov. 2015; 5: 438–451. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0763.
- Javidi-Sharifi N., Traer E., Martinez J., Gupta A., Taguchi T., Dunlap J., Heinrich M.C., Corless C.L., Rubin B.P., Druker B.J., Tyner J.W. Crosstalk between KIT and FGFR3 promotes gastrointestinal stromal tumor cell growth and drug resistance. Cancer Res. 2014; 75: 880–891. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0573.
Дополнительные файлы
