The role of polymorphisms in the genes of the hemostasis system and the folate-methionine cycle in the development of recurrent pregnancy loss

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Recurrent pregnancy loss is a serious clinical problem that complicates about 2% of pregnancies. There is evidence that thrombophilia and disorders of folate-methionine metabolism may cause recurrent pregnancy loss.

AIM: The aim of this study was to evaluate the contribution of polymorphic variants of the genes of the hemostasis system and the folate-methionine cycle in women with recurrent pregnancy loss.

MATERIALS AND METHODS: Clinical examination of 406 pregnant women divided into two study groups was carried out. The main study group consisted of 206 women with two or more pregnancy losses known up to 12 weeks of pregnancy; the control group included 200 apparently healthy women with a known history of two or more live births, no spontaneous or induced abortions, infertility, or endometriosis. All patients underwent a molecular genetic study of 12 single nucleotide polymorphisms in the genes of the hemostasis system and the folate-methionine cycle performed by real-time polymerase chain reaction.

RESULTS: We studied single nucleotide polymorphisms in eight genes involved in the hemostasis system and in four genes of the folate-methionine cycle. An association of presence of alternative variants such as 1565C (rs5918) of the ITGB3 integrin beta-3 gene and A66G (rs1801394) of the MTRR methionine synthase reductase gene with the development of recurrent pregnancy loss was found. The frequency of their occurrence was 29.1 and 77.7% in the recurrent pregnancy loss group vs. 12.0 and 49.0% in the control group, respectively (p < 0.01). The combined carriage of the alternative variants 1565C (rs5918) of the ITGB3 gene and A66G (rs1801394) of the MTRR gene in the recurrent pregnancy loss group was diagnosed more often than in the control group and amounted to 47 (22.8%) vs. 12 (6.0%) cases (φ = 5.047; p < 0.01; odds ratio 3.631; 95% confidence interval 2.374–9.034). We have thus developed a three-locus model of the synergetic action of allelic variants of the above genes in the development of recurrent pregnancy loss in early pregnancy [10976 G>A (rs6046) of the F7, −455 G>A (rs1800790) of the FGB, 1565 T>C (rs5918) of the ITGB3] with reproducibility of 8/10, sensitivity of 65.6%, and specificity of 68.8% (χ² = 15.7415, p < 0.0001; odds ratio 3.341, 95% confidence interval 1.824–6.118).

CONCLUSIONS: This study allows for confirming the hypothesis that the status of genetic variants of the ITGB3 and MTRR genes and the association of three single nucleotide polymorphisms: rs6046 of the F7, rs1800790 of the FGB, and rs5918 of the ITGB3 may be used as predictors of recurrent pregnancy loss development.

About the authors

Larisa D. Belotserkovtseva

Surgut State University; Surgut District Clinical Center for Maternal and Child Health

Email: info@surgut-kpc.ru
ORCID iD: 0000-0001-6995-4863
Scopus Author ID: 37007307200

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation

Russian Federation, Surgut; Surgut

Lyudmila V. Kovalenko

Surgut State University

Email: kovalenko_lv@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0918-7129
Scopus Author ID: 7103412682

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Surgut

Inna I. Mordovina

Surgut State University

Author for correspondence.
Email: mordovina_ii@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4415-7897

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Surgut

Maksim Yu. Donnikov

Surgut State University

Email: donnikov_myu@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0120-4163

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Surgut

Aisel E. Babaeva

Surgut State University

Email: babaeva_ae@edu.surgu.ru

student of the Medical Institute 

Russian Federation, Surgut

References

  1. Dimitriadis E, Menkhorst E, Saito S, et al. Recurrent pregnancy loss. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):98. doi: 10.1038/s41572-020-00228-z
  2. Downes K, Megy K, Duarte D, et al. Diagnostic high-throughput sequencing of 2396 patients with bleeding, thrombotic, and platelet disorders. Blood. 2019;134(23):2082–2091. doi: 10.1182/blood.2018891192
  3. Udumudi A, Lava C. Genetic markers for inherited thrombophilia related pregnancy loss and implantation failure in Indian population — implications for diagnosis and clinical management. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022;35(25):9406–9414. doi: 10.1080/14767058.2022.2038560
  4. Bespalova O, Bakleicheva M, Ivashchenko T, et al. Expression of HLA-G and KIR2DL4 receptor in chorionic villous in missed abortion. Gynecol Endocrinol. 2020;36(suppl):43–47. doi: 10.1080/09513590.2020.1816716
  5. van Dijk MM, Kolte AM, Limpens J, et al. Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2020;26(3):356–367. doi: 10.1093/humupd/dmz048
  6. Davenport WB, Kutteh WH. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):133–144. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.005
  7. Eslami MM, Khalili M, Soufizomorrod M, et al. Factor V Leiden 1691G > A mutation and the risk of recurrent pregnancy loss (RPL): systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2020;18:11. doi: 10.1186/s12959-020-00224-z
  8. Andreeva T, Komsa-Penkova R, Langari A, et al. Morphometric and nanomechanical features of platelets from women with early pregnancy loss provide new evidence of the impact of inherited thrombophilia. Int J Mol Sci. 2021;22(15). doi: 10.3390/ijms22157778
  9. Zhao X, Zhao Y, Ping Y, et al. Association between gene polymorphism of folate metabolism and recurrent spontaneous abortion in Asia: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(40). doi: 10.1097/MD.0000000000021962
  10. Talwar S, Prasad S, Kaur L, et al. MTR, MTRR and CBS Gene polymorphisms in recurrent miscarriages: a case control study from North India. J Hum Reprod Sci. 2022;15(2):191–196. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_186_21
  11. Jivraj S, Rai R, Underwood J, et al. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:1161–1165. doi: 10.1093/humrep/dei466
  12. Deng Y-J, Liu S-J, Zhao M. Research trends and hotspots of recurrent pregnancy loss with thrombophilia: a bibliometric analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2022;22(1):944. doi: 10.1186/s12884-022-05210-z
  13. Rey E, Kahn SR, David M, et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003; 361:901–908. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12771-7
  14. Colucci G, Tsakiris DA. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine. Review J Thromb Thrombolysis. 2020;49(4):618–629. doi: 10.1007/s11239-020-02090-y
  15. Barut MU, Bozhkurt M, Kahraman M, et al. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the enigma continues. Med Sci Monit. 2018;24:4288–4294. doi: 10.12659/MSM.908832
  16. Ahangari N, Doosti M, Mousavifar N, et al. Hereditary thrombophilia genetic variants in recurrent pregnancy loss. Arch Gynecol Obstet. 2019;300(3):777–782. doi: 10.1007/s00404-019-05224-7
  17. Turki RF, Assidi M, Banni HA, et al. Associations of recurrent miscarriages with chromosomal abnormalities, thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia. BMC Med Genet. 2016;17(Suppl 1):69. doi: 10.1186/s12881-016-0331-1
  18. Joksic I, Mikovic Z, Filimonovic D, et al. Combined presence of coagulation factor XIII V34L and plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G gene polymorphisms significantly contribute to recurrent pregnancy loss in Serbian population. J Med Biochem. 2020;39(2):199–207. doi: 10.2478/jomb-2019-0028
  19. Khidri FF, Waryah YM, Ali FK, et al. MTHFR and F5 genetic variations have association with preeclampsia in Pakistani patients: a case control study. BMC Med Genet. 2019;20(1):163. doi: 10.1186/s12881-019-0905-9
  20. Zhang L, Fu H, Wei T. MTHFR gene polymorphism and homocysteine levels in spontaneous abortion of pregnant women. Am J Transl Res. 2021;13(6):7083–7088.
  21. Li WX, Cheng F, Zhang AJ, et al. Folate deficiency and gene polymorphisms of MTHFR, MTR and MTRR elevate the hyperhomocysteinemia risk. Clin Lab. 2017;63(3):523–533. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160917
  22. Bespalova ON, Zhernakova TS. Experience with Intralipid in early reproductive losses. Obstet and Gynecology. 2021;(11):194–201. (In Russ.) doi: 10.18565/aig.2021.11.194-201
  23. Makatsariya AD. Profilaktika povtornykh oslozhneniy beremennosti v usloviyakh trombofilii (sindrom poteri ploda, gestozy, prezhdevremennaya otsloyka normal’no raspolozhennoy platsenty, trombozy i tromboembolii). Rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: Triada-X; 2011. (In Russ.)
  24. Carter AM, Catto AJ, Bamford JM, et al. Platelet GP IIIa PlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18(7):1124–1131. doi: 10.1161/01.atv.18.7.1124
  25. Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, et al. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013;11:154. doi: 10.1186/1741-7015-11-154
  26. Bitsadze VO, Samburova NV, Makatsariya NA, et al. Folate deficiency in obstetrics and the problem of its correction. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2016;10(1):38–48. (In Russ.) doi: 10.17749/2313-7347.2015.10.1.038-048
  27. Belotserkovtseva LD, Isaev TI, Kovalenko LV. Hereditary thrombophilia during complicated courseof pregnancy and adverse pregnancy outcomes. Vestnik SurGU. Medicina. 2019; 42(4):66–73. (In Russ.) doi: 10.34822/2304-9448-2019-4-66-73
  28. Zhang Y, Zhan W, Du Q, et al. Variants c.677 C>T, c.1298 A>C in MTHFR, and c.66 A>G in MTRR affect the occurrence of recurrent pregnancy loss in chinese women. Genet Test Mol Biomarkers. 2020;24(11):717–722. doi: 10.1089/gtmb.2020.0106
  29. Bushtireva IO, Kuznetsova NB, Pelogeina EI. Genetic polymorphisms associated with impaired folate cycle and the risk of thrombophilia in patients with retrochorial hematoma in the first trimester of pregnancy. Sovremennye tehnologii v medicine. 2015;7(3):84–89. (In Russ.) doi: 10.17691/stm2015.7.3.12
  30. Abu-Heija A. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: is heparin still the drug of choice? Sultan Qaboos Univ Med J. 2014;14(1):e26–e36. doi: 10.12816/0003333
  31. Ruzzi L, Ciarafoni I, Silvestri L, et al. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss. Fertil Steril. 2005;83(2):511–512. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.10.024
  32. Ivanov P, Komsa-Penkova R, Ivanov I, et al. High risk of recurrent spontaneous abortion during second trimester in women carriers of polymorphism A2 in platelet glycoprotein IIb/IIIa. Akush Ginekol (Sofia). 2008; 47(4):3–9. doi: 10.1097/mbc.0b013e32832545f3
  33. Kasak L, Rull K, Sõber S, et al. Copy number variation profile in the placental and parental genomes of recurrent pregnancy loss families. Sci Rep. 2017;7. doi: 10.1038/srep45327
  34. Joo SJ. Mechanisms of platelet activation and integrin αIIβ3. Korean Circ J. 2012;42(5):295–301. doi: 10.4070/kcj.2012.42.5.295
  35. Zafar H, Shang Y, Li J, et al. αIIbβ3 binding to a fibrinogen fragment lacking the γ-chain dodecapeptide is activation dependent and EDTA inducible. Blood Adv. 2017;1(7):417–428. doi: 10.1182/bloodadvances.2017004689
  36. Korte W, Poon MC, Iorio A, et al. Thrombosis in inherited fibrinogen disorders. Transfus Med Hemother. 2017;44(2):70–76. doi: 10.1159/000452864

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Eсо-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».