Роль полиморфизмов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла в развитии привычного невынашивания беременности

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Привычное невынашивание беременности представляет собой серьезную клиническую проблему, осложняющую течение около 2 % беременностей. Существуют данные, что причинами привычного невынашивания беременности могут быть тромбофилии и нарушения фолат-метионинового обмена.

Цель исследования — оценить вклад полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Материалы и методы. Проведено клиническое обследование 406 беременных женщин, разделенных на две группы: основную группу составили 206 женщин с двумя потерями беременности и более в сроке до 12 нед. в анамнезе, в контрольную группу включены 200 условно здоровых пациенток с двумя живорождениями и более в анамнезе, отсутствием самопроизвольных и искусственных прерываний беременности, бесплодия, эндометриоза. Всем пациенткам однократно проведено молекулярно-генетическое исследование статуса 12 однонуклеотидных полиморфизмов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Изучены однонуклеотидные полиморфизмы в 8 генах, отвечающих за систему гемостаза, и 4 генах фолат-метионинового цикла. Выявлена ассоциация альтернативных вариантов 1565C (rs5918) гена интегрин бета-3 ITGB3 и A66G (rs1801394) гена метионин-синтаза-редуктазы MTRR c развитием привычного невынашивания беременности. Частота их встречаемости составила 29,1 и 77,7 % в группе с привычным невынашиванием беременности против 12,0 и 49,0 % в контрольной группе соответственно (р < 0,01). Сочетанное носительство альтернативных вариантов 1565C (rs5918) гена ITGB3 и A66G (rs1801394) гена MTRR в группе с привычным невынашиванием беременности диагностировали статистически значимо чаще, чем в контрольной группе — в 47 (22,8 %) против 12 (6,0 %) случаев (φ = 5,047; р < 0,01; отношение шансов 3,631; 95 % доверительный интервал 2,374–9,034). Создана трехлокусная модель синергизма действия аллельных вариантов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла в развитии привычного невынашивания беременности на ранних сроках, включающая 10976 G>А (rs6046) гена F7, −455 G>A (rs1800790) гена FGB и 1565 T>C (rs5918) гена ITGB3. Воспроизводимость модели составила 8/10, чувствительность — 65,6 %, специфичность — 68,8 % (χ² = 15,7415; р < 0,0001; отношение шансов 3,341; 95 % доверительный интервал 1,824–6,118).

Заключение. Исследование позволяет подтвердить предположение об эффективном использовании в качестве предикторов развития привычного невынашивания беременности статусов генетических вариантов генов ITGB3 и MTRR, а также ассоциации трех однонуклеотидных полиморфизмов: rs6046 гена F7, rs1800790 гена FGB и rs5918 гена ITGB3.

Об авторах

Лариса Дмитриевна Белоцерковцева

Сургутский государственный университет; Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства

Email: info@surgut-kpc.ru
ORCID iD: 0000-0001-6995-4863
Scopus Author ID: 37007307200

д-р мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ

Россия, Сургут; Сургут

Людмила Васильевна Коваленко

Сургутский государственный университет

Email: kovalenko_lv@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0918-7129
Scopus Author ID: 7103412682

д-р мед. наук, профессор

Россия, Сургут

Инна Игоревна Мордовина

Сургутский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: mordovina_ii@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4415-7897

канд. мед. наук, доцент

Россия, Сургут

Максим Юрьевич Донников

Сургутский государственный университет

Email: donnikov_myu@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0120-4163

канд. мед. наук

Россия, Сургут

Айсель Эльвиновна Бабаева

Сургутский государственный университет

Email: babaeva_ae@edu.surgu.ru

студент Медицинского института

Россия, Сургут

Список литературы

  1. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., et al. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol.6. No. 1. P. 98. doi: 10.1038/s41572-020-00228-z
  2. Downes K., Megy K., Duarte D., et al. Diagnostic high-throughput sequencing of 2396 patients with bleeding, thrombotic, and platelet disorders // Blood. 2019. Vol. 134. No. 23. P. 2082–2091. doi: 10.1182/blood.2018891192
  3. Udumudi A., Lava C. Genetic markers for inherited thrombophilia related pregnancy loss and implantation failure in Indian population — implications for diagnosis and clinical management // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2022. Vol. 35. No. 25. P. 9406–9414. doi: 10.1080/14767058.2022.2038560
  4. Bespalova O., Bakleicheva M., Ivashchenko T., et al. Expression of HLA-G and KIR2DL4 receptor in chorionic villous in missed abortion // Gynecol. Endocrinol. 2020. Vol. 36 (suppl.). P. 43–47. doi: 10.1080/09513590.2020.1816716
  5. van Dijk M.M., Kolte A.M., Limpens J., et al. Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26. No. 3. P. 356–367. doi: 10.1093/humupd/dmz048
  6. Davenport W.B., Kutteh W.H. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2014. Vol. 41. No. 1. P. 133–144. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.005
  7. Eslami M.M., Khalili M., Soufizomorrod M., et al. Factor V Leiden 1691G > A mutation and the risk of recurrent pregnancy loss (RPL): systematic review and meta-analysis // Thromb. J. 2020. Vol. 18. P. 11. doi: 10.1186/s12959-020-00224-z
  8. Andreeva T., Komsa-Penkova R., Langari A., et al. Morphometric and nanomechanical features of platelets from women with early pregnancy loss provide new evidence of the impact of inherited thrombophilia // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. No. 15. doi: 10.3390/ijms22157778
  9. Zhao X., Zhao Y., Ping Y., et al. Association between gene polymorphism of folate metabolism and recurrent spontaneous abortion in Asia: a meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99. No. 40. doi: 10.1097/MD.0000000000021962
  10. Talwar S., Prasad S., Kaur L., et al. MTR, MTRR and CBS gene polymorphisms in recurrent miscarriages: a case control study from North India // J. Hum. Reprod. Sci. 2022. Vol. 15. No. 2. P. 191–196. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_186_21
  11. Jivraj S., Rai R., Underwood J., et al. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. P. 1161–1165. doi: 10.1093/humrep/dei466
  12. Deng Y-J., Liu S-J., Zhao M. Research trends and hotspots of recurrent pregnancy loss with thrombophilia: a bibliometric analysis // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22. No. 1. P. 944. doi: 10.1186/s12884-022-05210-z
  13. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 901–908. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12771-7
  14. Colucci G., Tsakiris D.A. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine // Review J. Thromb. Thrombolysis. 2020. Vol. 49. No. 4. P. 618–629. doi: 10.1007/s11239-020-02090-y
  15. Barut M.U., Bozhkurt M., Kahraman M., et al. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the enigma continues // Med. Sci. Monit. 2018. Vol. 24. P. 4288–4294. doi: 10.12659/MSM.908832
  16. Ahangari N., Doosti M., Mousavifar N., et al. Hereditary thrombophilia genetic variants in recurrent pregnancy loss // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 300. No. 3. P. 777–782. doi: 10.1007/s00404-019-05224-7
  17. Turki R.F., Assidi M., Banni H.A., et al. Associations of recurrent miscarriages with chromosomal abnormalities, thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia // BMC Med. Genet. 2016. Vol. 17(suppl. 1). P. 69. doi: 10.1186/s12881-016-0331-1
  18. Joksic I., Mikovic Z., Filimonovic D., et al. Combined presence of coagulation factor XIII V34L and plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G gene polymorphisms significantly contribute to recurrent pregnancy loss in Serbian population // J. Med. Biochem. 2020. Vol. 39. No. 2. P. 199–207. doi: 10.2478/jomb-2019-0028
  19. Khidri F.F., Waryah Y.M., Ali F.K., et al. MTHFR and F5 genetic variations have association with preeclampsia in Pakistani patients: a case control study // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20. No. 1. P. 163. doi: 10.1186/s12881-019-0905-9
  20. Zhang L., Fu H., Wei T., et al. MTHFR gene polymorphism and homocysteine levels in spontaneous abortion of pregnant women // Am. J. Transl. Res. 2021. Vol. 13. No. 6. P. 7083–7088.
  21. Li W-X., Cheng F., Zhang A-J., et al. Folate deficiency and gene polymorphisms of MTHFR, MTR and MTRR elevate the hyperhomocysteinemia risk // Clin. Lab. 2017. Vol. 63. No. 3. P. 523–533. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160917
  22. Беспалова О.Н., Жернакова Т.С. Опыт применения препарата Интралипид при ранних репродуктивных потерях // Акушерство и гинекология. 2021. № 11. С. 194–201. doi: 10.18565/aig.2021.11.194-201
  23. Макацария А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и тромбоэмболии). Руководство для врачей. Москва: Триада-Х, 2011.
  24. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., et al. Platelet GP IIIaPlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18. No. 7. P. 1124–1131. doi: 10.1161/01.atv.18.7.1124
  25. Larsen E.C., Christiansen O.B., Kolte A.M., et al. New insights into mechanisms behind miscarriage // BMC Med. 2013. Vol. 11. P. 154. doi: 10.1186/1741-7015-11-154
  26. Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., и др. Фолатный дефицит в акушерстве и проблема его коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10. № 1. С. 38–48. doi: 10.17749/2313-7347.2015.10.1.038-048
  27. Белоцерковцева Л.Д., Исаев Т.И., Коваленко Л.В. Наследственные тромбофилии при осложненном течении и неблагоприятных исходах беременности // Вестник СурГУ. Медицина. 2019. Т. 42. № 4. C.67–70. doi: 10.34822/2304-9448-2019-4-66-73
  28. Zhang Y., Zhan W., Du Q., et al. Variants c.677 C>T, c.1298A>C in MTHFR, and c.66A>G in MTRR affect the occurrence of recurrent pregnancy loss in chinese women // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020. Vol. 24. No. 11. P. 717–722. doi: 10.1089/gtmb.2020.0106
  29. Буштырева И.О., Кузнецова Н.Б., Пелогеина Е.И. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии в генезе ретрохориальной гематомы в I триместре беременности // Современные технологии в медицине. 2015. Т. 7. № 3. С. 84–89. doi: 10.17691/stm2015.7.3.12
  30. Abu-Heija A. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: is heparin still the drug of choice? // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014. Vol. 14. No. 1. P. e26–e36. doi: 10.12816/0003333
  31. Ruzzi L., Ciarafoni I., Silvestri L., et al. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. No. 2. P. 511–512. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.10.024
  32. Ivanov P., Komsa-Penkova R., Ivanov I., et al. High risk of recurrent spontaneous abortion during second trimester in women carriers of polymorphism A2 in platelet glycoprotein IIb/IIIa // Akush. Ginekol. (Sofia). 2008. Vol. 47. No. 4. P. 3–9. doi: 10.1097/mbc.0b013e32832545f3
  33. Kasak L., Rull K., Sõber S., et al. Copy number variation profile in the placental and parental genomes of recurrent pregnancy loss families // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. doi: 10.1038/srep45327
  34. Joo S.J. Mechanisms of platelet activation and integrin αIIβ3 // Korean Circ. J. 2012. Vol. 42. No. 5. P. 295–301. doi: 10.4070/kcj.2012.42.5.295
  35. Zafar H., Shang Y., Li J., et al. αIIbβ3 binding to a fibrinogen fragment lacking the γ-chain dodecapeptide is activation dependent and EDTA inducible // Blood Adv. 2017. Vol. 1. No. 7. P. 417–428. doi: 10.1182/bloodadvances.2017004689
  36. Korte W., Poon M.C., Iorio A., et al. Thrombosis in inherited fibrinogen disorders // Transfus. Med. Hemother. 2017. Vol. 44. No. 2. P. 70–76. doi: 10.1159/000452864

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».