Aromatase CYP19A1, progesterone receptor PGR and estrogen receptor ESR1 gene expression in biopsy specimens of endometrioid heterotopia and endometrial tissue by reverse transcription PCR

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Hypothesis/aims of study. Endometriosis is one of the most pressing problems of gynecology. Clarifying the expression of the estrogen receptor (ESR1) and the progesterone receptor (PGR) genes and polymorphisms in the aromatase (CYP19A1) gene in endometriosis will expand the understanding of the pathogenesis of the disease and the causes of resistance to its therapy. The objective of this study was to conduct a comparative analysis of mRNA expression of PGR, ESR1 and CYP19A1 genes in paired samples of the eutopic endometrium and peritoneal endometrioid lesions in order to search for predictive markers of response to hormonal therapy. In the future, this may allow personalizing the selection of hormonal preparations for the treatment of endometriosis.

Study design, materials and methods. Reverse transcription real-time PCR made it possible to evaluate CYP19A1, PGR and ESR1 gene expression levels in studied tissue samples from 22 patients with endometriosis and 9 women in the comparison group.

Results. Quantitative analysis revealed a high heterogeneity in the expression level of the studied genes, in both the endometrium and endometrioid lesions from patients with endometriosis. In the endometrium of patients in the comparison group, the heterogeneity of the expression level was observed only for the ESR1 gene.

Conclusion. Our findings suggest a high variability in CYP19A1, ESR1 and PGR gene expression levels in the endometrium and peritoneal foci in patients with endometriosis. This information indicates the need for an individual approach to prescribing targeted therapy, since it is obvious that the effect of treatment will depend primarily on the availability of a therapeutic target in a particular patient. The absence of a typical expression pattern for each of the genes in patients with endometriosis indicates the heterogeneity of the disease and the need to develop a molecular classification of this common pathology.

About the authors

Natalia Yu. Shved

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: natashved@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6354-9226
SPIN-code: 8276-1720

PhD, Researcher. The Laboratory for Prenatal Diagnosis of Congenital and Hereditary Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Malysheva

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: omal99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8626-5071
SPIN-code: 1740-2694

PhD, Senior Researcher. The Laboratory for Prenatal Diagnosis of Congenital and Hereditary Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia S. Osinovskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: natosinovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7831-9327
SPIN-code: 3190-2307

PhD, Senior Researcher. The Laboratory for Prenatal Diagnosis of Congenital and Hereditary Diseases

Saint Petersburg

Arseniy S. Molotkov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: arseny.molotkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3433-3092
SPIN-code: 6359-6472

MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Gynecology with the Operating Unit

Saint Petersburg

Anna A. Tsypurdeyeva

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: tsypurdeeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7774-2094
SPIN-code: 5208-9707

MD, PhD, the Head of the Department of Gynecology with the Operating Unit

Saint Petersburg

Maria I. Yarmolinskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: m.yarmolinskaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-code: 3686-3605

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor of the Russian Academy of Sciences, the Head of the Department of Endocrinology of Reproduction, the Head of the Diagnostics and Treatment of Endometriosis Center

Saint Petersburg

Vladislav S. Baranov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: baranov@vb2475.spb.edu
ORCID iD: 0000-0002-6518-1207
SPIN-code: 9196-7297

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Honoured Scholar of the Russian Federation, the Head of the Laboratory for Prenatal Diagnosis of Congenital and Hereditary Diseases

Saint Petersburg

References

  1. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. — СПб.: Н-Л, 2002. — 452 с. [Baskakov VP, Tsvelev YV, Kira EF. Endometrioidnaya bolezn’. Saint-Petersburg: N-L; 2002. (In Russ.)]
  2. Бурлев В.А., Ильясова Н.А. Профиль гормонов и экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у больных с эндометриозом и бесплодием на фоне лечения // Проблемы репродукции. — 2016. — T. 22. — № 4. — C. 66–75. [Burlev VA, Ilyasova NA. Sex hormone levels and the nucleons isoforms expression of estrogen and progesterone receptors in eutopic endometrium of patients with peritoneal form endometriosis and infertility. Modern reproductive technologies. 2016;22(4):66-75. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/repro201622466-75.
  3. Савицкий Г.А. Роль локальной гиперэстрадиолемии в патогенезе возникновения и роста миомы матки // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — T. 58. — № 4. — C. 79–92. [Savitsky GA. Role local hyperestradiolemia in patogenesis occurrence and growth of a myoma of a uterus. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2009;58(4):79-92. (In Russ.)]
  4. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. — СПб.: Эко-Вектор, 2017. — 615 с. [Yarmolinskaya MI, Aylamazyan EK. Genital’nyy endometrioz. Razlichnye grani problemy. Saint Petersburg: Eko-Vektor; 2017. 615 p. (In Russ.)]
  5. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Беженарь В.Ф., Кветной И.М. Эффективность ингибиторов ароматазы в комбинированном лечении наружного генитального эндометриоза // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. — 2014. — Т. 1. — № 1. — С. 36–40. [Yarmolinskaya MI, Molotkov AS, Bezhenar VF, Kvetnoi IM. Efficiency of aromatase inhibitors in combined therapy for external genital endometriosis. Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva. 2014;1(1):36-40. (In Russ.)]
  6. Bulun SE, Gurates B, Fang Z, et al. Mechanisms of excessive estrogen formation in endometriosis. J Reprod Immunol. 2002;55(1-2):21-33. https://doi.org/10.1016/s0165-0378(01)00132-2.
  7. Bulun SE, Fang Z, Imir G, et al. Aromatase and endometriosis. Semin Reprod Med. 2004;22(1):45-50. https://doi.org/10.1055/s-2004-823026.
  8. Каверина Н.В., Уласов И.В., Фаворская И.А., и др. Влияние метилирования промотора Kiss1 на подавление экспрессии гена в клетках рака молочной железы и его метастазов в головном мозге // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22. — № 4. — C. 17–23. [Kaverina NV, Ulasov IV, Favorskaya IA, et al. The effect of kiss1 promotor methylation on downregulation of gene expression in cells of breast cancer and cerebral metastases from breast cancer. Herald of N.N. Blokhin Cancer Research Center RAMS. 2011;22(4):17-23. (In Russ.)]
  9. Kitawaki J, Kusuki I, Koshiba H, et al. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis. Fertil Steril. 1999;72(6):1100-1106. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(99)00424-0.
  10. Адамян Л.В., Сонова М.М., Логинова О.Н., Арсланян К.Н. Роль ароматазы в развитии генитального эндометриоза // Акушерство. Гинекология. Репродукция. — 2016. — Т. 10. — № 4. — С. 39–48. [Adamyan LV, Sonova MM, Loginova ON, Arslanyan KN. The role of aromatase in the development of endometriosis. Akusherstvo. Ginekologiya. Reproduktsiya. 2016;10(4):39-48. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2016.10.4.039-048.
  11. Velasco I. Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patients with endometriosis. Mol Hum Reprod. 2006;12(6):377-381. https://doi.org/10.1093/molehr/gal041.
  12. Maia H, Jr., Haddad C, Casoy J. Correlation between aromatase expression in the eutopic endometrium of symptomatic patients and the presence of endometriosis. Int J Womens Health. 2012;4:61-65. https://doi.org/10.2147/IJWH.S29154.
  13. Колотовкина А.В., Калинина Е.А., Коган Е.А. Морфофункциональные особенности эндометрия у больных эндометриозассоциированным бесплодием (обзор литературы) // Consilium Medicum. — 2012. — Т. 14. — № 4. — С. 74–79. [Kolotovkina AV, Kalinina EA, Kogan EA. Reproduktivnoe zdorov’e zhenshchiny kak kriteriy bioekologicheskoy diagnostiki i kontrolya okruzhayushchey sredy. Consilium Medicum. 2012;14(4):74-79. (In Russ.)]
  14. Colette S, Lousse JC, Defrere S, et al. Absence of aromatase protein and mRNA expression in endometriosis. Hum Reprod. 2009;24(9):2133-2141. https://doi.org/10.1093/humrep/dep199.
  15. Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. J Mol Endocrinol. 2000:35-42. https://doi.org/10.1677/jme.0.0250035.
  16. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, et al. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol. Mol Cell Endocrinol. 2006;248(1-2):94-103. https://doi.org/10.1016/j.mce.2005.11.041.
  17. Konings G, Brentjens L, Delvoux B, et al. Intracrine Regulation of Estrogen and Other Sex Steroid Levels in Endometrium and Non-gynecological Tissues; Pathology, Physiology, and Drug Discovery. Front Pharmacol. 2018;9:940. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00940.
  18. Flores VA, Vanhie A, Dang T, Taylor HS. Progesterone receptor status predicts response to progestin therapy in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4561-4568. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01227.
  19. Бессмертная B.C., Самойлов М.В., Бабиченко Н.И., и др. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина». — 2007. — № 2. — С. 48–52. [Bessmertnaya VS, Samoylov MV, Babichenko II, et al. Estrogens and progesterone receptors of the women endometrium in infertility. Vestnik Rossiyskogo universiteta druzhby narodov. Seryya “Meditsinaˮ. 2007;(2):48-52. (In Russ.)]
  20. Bedaiwy MA, Dahoud W, Skomorovska-Prokvolit Y, et al. Abundance and localization of progesterone receptor isoforms in endometrium in women with and without endometriosis and in peritoneal and ovarian endometriotic implants. Reprod Sci. 2015;22(9):1153-1161. https://doi.org/10.1177/1933719115585145.
  21. Полякова В.О., Бенберин В.В. Клиническая молекулярная морфология. Методология оптимизации диагностики патологии женской репродуктивной системы. — СПб., 2014. — 88 с. [Polyakova VO, Benberin VV. Klinicheskaya molekulyarnaya morfologiya. Metodologiya optimizatsii diagnostiki patologii zhenskoy reproduktivnoy sistemy. Saint Petersburg; 2014. 88 p. (In Russ.)]
  22. Маркарьян И.В., Ермолова Н.В., Друккер Н.А., и др. Морфологическое обоснование патогенетической терапии наружного генитального эндометриоза // Журнал акушерства и женских болезней. — 2016. — Т. 65. — № 6. — C. 100–103. [Markar’yan IV, Yermolova NV, Drukker NA, et al. Morphological substantiation of pathogenetic therapy of external genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2016;65(6):100-103. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/JOWD656100-103.
  23. Burney RO, Talbi S, Hamilton AE, et al. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2007;148(8):3814-3826. https://doi.org/10.1210/en.2006-1692.
  24. Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Калинина Н.М., Эллиниди В.Н. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т. 55. — № 4. — С. 87–100. [Mikhnina EA, Davidova NI, Kalinina NM, Ellinidi VN. Hormonal and immune changes in formation of endometrium pathology in women witexternal genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2006;55(4):87-100. (In Russ.)]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. CYP19A1, ESR1 and PGR gene expression in the eutopic endometrium of patients without (a) and with endometriosis (b) and in endometrioid lesions (c)

Download (72KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Differential CYP19A1, ESR1 and PGR gene expression analysis for paired samples of the eutopic endometrium from patients with endometriosis (a) and of endometrioid lesions (b)

Download (116KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2019 Shved N.Y., Malysheva O.V., Osinovskaya N.S., Molotkov A.S., Tsypurdeyeva A.A., Yarmolinskaya M.I., Baranov V.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».