Effectiveness of metformin in combination with intranasal insulin for the treatment of metabolic and hormonal disturbances in adult male rats with metabolic syndrome induced by impaired breastfeeding

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Limiting or temporally stopping breastfeeding can lead to the development of metabolic syndrome in adulthood, which requires the development of approaches for its prevention and correction. One such approach is treatment with metformin or intranasal insulin. Since the targets of these agents differ and may complement each other, it has been suggested that their combined use could be effective.

AIM: To study the effect of a four-week co-administration of metformin (orally, 120 mg/kg/day) and intranasal insulin (1.2 IU/kg/day) in male rats with metabolic syndrome, induced by breastfeeding disruption on postnatal days 19–21, on their metabolic and hormonal parameters.

MATERIALS AND METHODS: The study treatment was compared with monotherapy using the same drugs.

RESULTS: It was found that adult male rats with disrupted breastfeeding developed obesity, dyslipidemia, hyperleptinemia, impaired glucose tolerance, and a reduction in the number of β-cells and the area of pancreatic islets, which are characteristic of metabolic syndrome. Long-term treatment with metformin and its combination with intranasal insulin partially or fully normalized body weight, abdominal fat, and metabolic and hormonal parameters, with the restorative effect of combination treatment on such parameters as body weight, fat mass, glucose tolerance, and blood glycated hemoglobin levels being more pronounced than with metformin alone.

CONCLUSIONS: The results of the study support the use of a combination of metformin and intranasal insulin to normalize metabolic and hormonal parameters in metabolic syndrome induced by breastfeeding disruption in early days of life.

About the authors

Kira V. Derkach

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: derkatch_k@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6555-9540
SPIN-code: 6925-1558

Cand. Sci. (Biology)
Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander O Ivantsov

N.N. Petrov National Medical Research Centre of Oncology

Email: shurikiv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6279-2312
SPIN-code: 8347-0332

Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Nataliia E Basova

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences

Email: basovnat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7316-2882
SPIN-code: 7047-8940

Cand. Sci. (Biology)
Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander O Shpakov

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences; Saint Petersburg State University

Email: alex_shpakov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4293-3162
SPIN-code: 6335-8311

Dr. Sci. (Biology)
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

  1. de Silva Lima N, de Moura EG, Fonseca Passos MC, et al. Early weaning causes undernutrition for a short period and programmes some metabolic syndrome components and leptin resistance in adult rat offspring. Br J Nutr. 2011;105(9):1405–1413. doi: 10.1017/S0007114510005064
  2. Francisco FA, Barella LF, de Silva Silveira S, et al. Methylglyoxal treatment in lactating mothers leads to type 2 diabetes phenotype in male rat offspring at adulthood. Eur J Nutr. 2018;57(2):477–486. doi: 10.1007/s00394-016-1330-x
  3. Derkach KV, Bondareva VM, Sharova TS, Shpakov AO. Efficacy of various metformin doses for the restoration of metabolic indices and hormonal status in early weaned male rats. J Evol Biochem Physiol. 2022;58(4):1251–1261. doi: 10.1134/S0022093022040275
  4. Derkach KV, Bondareva VM, Shpakov AO. Influence of intranasally administered insulin on metabolic and hormonal parameters in adult male rats, impaired due to three-day fasting in the early postnatal period. Biomeditsinskaya khimiya. 2022;68(4):263–271. EDN: SSXUSF doi: 10.18097/PBMC20226804263
  5. Guo Z, Priefer R. Current progress in pharmacogenomics of type 2 diabetes: A systemic overview. Diabetes Metab Syndr. 2021;15(5):102239. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102239
  6. Cwynar-Zając Ł. Metformin — a new approach. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021;27(2):134–140. doi: 10.5114/pedm.2021.107166
  7. Kononova YA, Likhonosov NP, Babenko AY. Metformin: expanding the scope of application-starting earlier than yesterday, canceling later. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2363. doi: 10.3390/ijms23042363
  8. Kanto K, Ito H, Noso S, et al. Effects of dosage and dosing frequency on the efficacy and safety of high-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2017;9(3):587–593. doi: 10.1111/jdi.12755
  9. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism. 2016;65(2):20–29. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.014
  10. Derkach KV, Bondareva VM, Basova NE, et al. Combined use of metformin and intranasal insulin normalise glucose sensitivity and hormonal status in rats with type 2 diabetes. Integrative Physiology. 2021;2(4): 399–411. EDN: ZFDWAJ doi: 10.33910/2687-1270-2021-2-4-399-411
  11. Afolabi SO, Folahan J, Agede O, Olorundare O. combined intranasal insulin/saxagliptin/metformin therapies ameliorate the effect of combined oral contraceptive- (COC-) induced metabolic syndrome (MetS) with a major target on glucose metabolism in adult female wistar rats. Int J Reprod Med. 2021;2021:9693171. doi: 10.1155/2021/9693171
  12. Oche J, Olorundare O, Afolabi S, et al. Comparative therapeutic effect of single/combined administration of saxagliptin, metformin and intranasal insulin on dexamethasone induced insulin resistance in albino wistar rat model. Niger J Physiol Sci. 2023;38(1):37–46. doi: 10.54548/njps.v38i1.7
  13. Derkach KV, Bogush IV, Berstein LM, Shpakov AO. The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Horm Metab Res. 2015;47(12):916–924. doi: 10.1055/s-0035-1547236
  14. da Lima NS, Franco JG, Peixoto-Silva N, et al. Ilex paraguariensis (yerba mate) improves endocrine and metabolic disorders in obese rats primed by early weaning. Eur J Nutr. 2014;53(1):73–82. doi: 10.1007/s00394-013-0500-3
  15. Pietrobon CB, Miranda RA, Bertasso IM, et al. Early weaning induces short- and long-term effects on pancreatic islets in Wistar rats of both sexes. J Physiol. 2020;598(3):489–502. doi: 10.1113/JP278833
  16. Tulipano G. Integrated or independent actions of metformin in target tissues underlying its current use and new possible applications in the endocrine and metabolic disorder area. Int J Mol Sci. 2021;22(23):13068. doi: 10.3390/ijms222313068
  17. Nabrdalik K, Skonieczna-Żydecka K, Irlik K, et al. Gastrointestinal adverse events of metformin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review, meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:975912. doi: 10.3389/fendo.2022.975912
  18. Shpakov AO, Zorina II, Derkach KV. Hot spots for the use of intranasal insulin: cerebral ischemia, brain injury, diabetes mellitus, endocrine disorders and postoperative delirium. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3278. doi: 10.3390/ijms24043278
  19. Blázquez E, Velázquez E, Hurtado-Carneiro V, Ruiz-Albusac JM. Insulin in the brain: its pathophysiological implications for States related with central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:161. doi: 10.3389/fendo.2014.00161
  20. Mei M, Liu M, Mei Y, et al. Sphingolipid metabolism in brain insulin resistance and neurological diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1243132. doi: 10.3389/fendo.2023.1243132
  21. Sharma M, Yadav Y, Dey CS. Neuronal insulin signaling and resistance: a balancing act of kinases and phosphatases. J Endocrinol. 2023;260(1):e230151. doi: 10.1530/JOE-23-0151
  22. Bogush M, Heldt NA, Persidsky Y. Blood brain barrier injury in diabetes: unrecognized effects on brain and cognition. J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(4):593–601. doi: 10.1007/s11481-017-9752-7
  23. Rotermund C, Machetanz G, Fitzgerald JC. The therapeutic potential of metformin in neurodegenerative diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:400. doi: 10.3389/fendo.2018.00400
  24. Madhu LN, Kodali M, Shetty AK. Promise of metformin for preventing age-related cognitive dysfunction. Neural Regen Res. 2022;17(3):503–507. doi: 10.4103/1673-5374.320971
  25. Abosharaf HA, Elsonbaty Y, Tousson E, Mohamed T. Alzheimer’s disease-related brain insulin resistance and the prospective therapeutic impact of metformin. J Neuroendocrinol. 2024;36(1):e13356. doi: 10.1111/jne.13356
  26. Slouha E, Ibrahim F, Rezazadah A, et al. Anti-diabetics and the prevention of dementia: A systematic review. Cureus. 2023;15(11): e49515. doi: 10.7759/cureus.49515
  27. Kaneto H, Kimura T, Obata A, et al. Multifaceted mechanisms of action of metformin which have been unraveled one after another in the long history. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2596. doi: 10.3390/ijms22052596
  28. Ismaiel AAK, Espinosa-Oliva AM, Santiago M, et al. Metformin, besides exhibiting strong in vivo anti-inflammatory properties, increases MPTP-induced damage to the nigrostriatal dopaminergic system. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;298:19–30. doi: 10.1016/j.taap.2016.03.004
  29. Oliveira WH, Nunes AK, Rocha França ME, et al. Effects of metformin on inflammation and short-term memory in streptozotocin-induced diabetic mice. Brain Res. 2016;1644:149–160. doi: 10.1016/j.brainres.2016.05.013
  30. Ponce-Lopez T, González Álvarez Tostado JA, Dias F, Montiel Maltez KH. metformin prevents NDEA-induced memory impairments associated with attenuating beta-amyloid, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 levels in the hippocampus of rats. Biomolecules. 2023;13(9):1289. doi: 10.3390/biom13091289
  31. Dludla PV, Nyambuya TM, Johnson R, et al. Metformin and heart failure-related outcomes in patients with or without diabetes: a systematic review of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2021;26(6):1437–1445. doi: 10.1007/s10741-020-09942-y
  32. Ning P, Luo A, Mu X, et al. Exploring the dual character of metformin in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology. 2022;207:108966. doi: 10.1016/j.neuropharm.2022.108966
  33. Alshahrani A, Aljada A, Masood A, et al. Proteomic profiling identifies distinct regulation of proteins in obese diabetic patients treated with metformin. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(10):1345. doi: 10.3390/ph16101345
  34. Frank-Podlech S, von Schnurbein J, Veit R, et al. Leptin replacement reestablishes brain insulin action in the hypothalamus in congenital leptin deficiency. Diabetes Care. 2018;41(4):907–910. doi: 10.2337/dc17-1867
  35. Hallschmid M. Intranasal insulin. J Neuroendocrinol. 2021;33(4): e12934. doi: 10.1111/jne.12934
  36. Pereira S, Cline DL, Glavas MM, et al. Tissue-specific effects of leptin on glucose and lipid metabolism. Endocr Rev. 2021;42(1):1–28. doi: 10.1210/endrev/bnaa027
  37. Air EL, Benoit SC, Clegg DJ, et al. Insulin and leptin combine additively to reduce food intake and body weight in rats. Endocrinology. 2002;143(6):2449–2452. doi: 10.1210/endo.143.6.8948
  38. Burcelin R, Thorens B, Glauser M, et al. Gonadotropin-releasing hormone secretion from hypothalamic neurons: stimulation by insulin and potentiation by leptin. Endocrinology. 2003;144(10): 4484–4491. doi: 10.1210/en.2003-0457
  39. Paz-Filho G, Esposito K, Hurwitz B, et al. Changes in insulin sensitivity during leptin replacement therapy in leptin-deficient patients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295(6):E1401–E1408. doi: 10.1152/ajpendo.90450.2008

Copyright (c) 2024 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».