Method of molecular docking in the design of new progesterone analogues

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The aim of this study is to carry out the molecular docking of gestagenic preparations and structurally related compounds to the isoform A of human progesterone receptor and to assess the applicability of this method for the active progestins search. Docking was done (using Autodock 4.2) of progesterone and 13 compounds with different gestagenic/antigestagenic activity (megestrol acetate; (3β)-3-Hydroxy-6-methyl-20-oxopregna-4,6-dien-17-yl acetate (AMOL); Medroxyprogesterone-17-acetate; Levonorgestrel; Dydrogesterone; RU-486; Ulipristal acetate; (3α)-17-Acetoxy-6-methyl-20-oxopregna-4,6-dien-3-yl butyrate; 16α,17α-Cyclohexanoprogesterone; 6α-Methyl-16α,17α-cyclohexanoprogesterone; Proligestone; 16α,17α-Cyclopentanoprogesterone; 16α,17α-Cyclohex-3’-enoprogesterone). Calculations of theoretical dissociation constants (Kd) of ligand-progesterone receptor complexes showed that it is possible to evaluate the probability of activity of a candidate compound using the Autodock 4.2 program, but it requires caution, taking into account the lack of the link between Kd and gestagen activity. In addition, the method allows to identify compounds that change the position of amino acid residues in the ligand-binding domain of PR-A after binding (that is possibly have a different mechanism of action), as well as substances that do not interact with the agonistic form of the receptor due to other causes.

About the authors

Mariya A. Petrosyan

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Author for correspondence.
Email: mariya@labpharm.spb.ru

Cand. Med. Science, Leading Researcher, Head of the Pharmacology Group

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria A. Belinskaia

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: d_belinskaya@mail.ru

Cand. Med. Science, Researcher. Laboratory of Comparative Physiology of Sensory Systems

Russian Federation, Saint Petersburg

Kseniia I. Taborskaia

State Scientific-research Taste Institute of Military Medicine of Defense Ministry of the Russian Federation

Email: kseniya.panshina@gmail.com

Junior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine; State University of Saint Petersburg

Email: pdshabanov@mail.ru

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head, Dept. of Neuropharmacology; Department of Fundamental Medicine and Progressive Technologies

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Зейналов О.А., Андрюшина В.А., Скрябин К.Г. Новые высокоактивные гестагены прегнанового ряда // Российский химический журнал. – 2005. – Т. 49. – № 1. – С. 118–124. [Zeinalov OA, Andryushina VA, Skryabin KG. Novye vysokoaktivnye gestageny pregnanovogo ryada. Russian Chemical Journal. 2005;49(1):118-124. (In Russ.)]
  2. Зейналов О.А., Ядерец В.В., Стыценко Т.С., и др. Синтез и биологическая активность синтетических производных 17α-гидроксипрогестерона // Химико-фармацевтический журнал. – 2012. – Т. 46. – № 4. – С. 7–10. [Zeinalov OA, Yaderets VV, Stytsenko TS, et al. Synthesis and biological activity of synthetic 17α-hydroxyprogesterone derivatives. Pharmaceutical chemistry journal. 2012;46(4):7-10. (In Russ.)
  3. Камерницкий А.В., Левина И.С. Прегна-D’-пентараны — прогестины и антипрогестины. II. Пути и механизмы осуществления стероидными гормонами отдельных биологических функций // Биоорганическая химия. – 2005. – Т. 31. – № 3. – С. 227–238. [Kamernitzky AV, Levina IS. Pregna-D’-pentaranes, progestins and antiprogestins: II. Pathways and realization mechanisms of separate biological functions of steroid hormones. Bioorg Khim. 2005;31(3):227-238. (In Russ.)]
  4. Карева Е.Н. Современные комбинированные пероральные контрацептивные средства // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2014. – Т. 77. – № 1 — С. 30–37. [Kareva EN. Modern Combined Oral Contraceptive Pills. Experimental and clinical pharmacology. 2014;77(1):30-37. (In Russ.)]
  5. Корхов В.В., Лесик Е.А., Петросян М.А. Исследование и поиск новых гестагенных препаратов для применения их в акушерстве и гинекологии // Журнал акушерства и женских болезней. – 2004. – Т. 53. – № 2. – С. 16–20. [Korkhov VV, Lesik EA, Petrosyan MA. Investigation of new gestagenic preparations for administration in obstetrics and gynecology. Journal of obstetrics and women’s diseases. 2004;53(2):16-20. (In Russ.)]
  6. Петросян М.А., Мележникова Н.О., Домнина А.П., и др. Поиск новой клеточной модели для изучения фармакологической активности аналогов прогестерона // Цитология. – 2017. – Т. 59. – № 10. – С. 676–684. [Petrosyan MA, Melezhnikova NO, Domnina AP, et al. Search of a new cellular model for investigation of pharmacological activity of progesterone analogues. Cell and Tissue Biology. 2017;59(10):676-684. (In Russ.)]
  7. Петросян М.А., Таборская К.И., Белинская Д.А. Методы компьютерного моделирования и прогнозирования в разработке новых аналогов прогестерона / Тезисы докладов XXIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»; Москва, 10–13 апреля 2017. – М., 2017. – С. 105–106. [Petrosyan MA, Taborskaya KI, Belinskaya DA. Metody kompyuternogo modelirovaniya i prognozirovaniya v razrabotke novykh analogov progesterona. In: Proceedings of thr 24th Russian National Congress “Chelovek i lekarstvo”; Moscow, 10–13 Apr 2017. Moscow; 2017. P. 105-106. (In Russ.)]
  8. Сергеев П.В., Ржезников В.М., Корхов В.В., и др. Исследование гестагенной активности 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она // Химико-фармацевтический журнал. – 2005. – Т. 39. – № 7. – С. 20–22. [Sergeev PV, Rzheznikov VM, Korkhov VV, et al. Investigation if the gestagen activity of 17α-acetoxy- 3β-butanoyloxy-6-methylpregna-4,6-dien-20-one. Pharmaceutical chemistry journal. 2005;39(7):20-22. (In Russ.)] https://doi.org/ 10.30906/0023-1134-2005-39-7-20-22.
  9. Смирнов А.Н. Молекулярная биология прогестерона // Российский химический журнал. – 2005. – Т. 49. – № 1. – С. 64–74. [Smirnov AN. Molekulyarnaya biologiya progesterona. Russian Chemical Journal. 2005; 49(1):64-74. (In Russ.)]
  10. Сулимов А.В., Кутов Д.К., Каткова E.В., Сулимов В.Б. Суперкомпьютерный квантовохимический квази-докинг / Труды Международной конференци «Суперкомпьютерные дни в России»; Москва, 26–27 сентября 2016. – С. 725–731. [Sulimov AV, Kutov DK, Katkova EV, Sulimov VB. Superkomp’yuternyy kvantovokhimicheskiy kvazi-doking. In: Proceedings of the International Conference “Superkomp’yuternye dni v Rossii”; Moscow, 26–27 Sep 2016. Moscow; 2016. P. 725-731. (In Russ.)]
  11. Федюшкина И.В., Скворцов В.С., Ромео Рейес И.В., Левина И.С. Молекулярный докинг и 3D-QSAR производных 16α,17α-циклоалканопрогестерона как лигандов рецептора прогестерона // Биомедицинская химия. – 2013. – Т. 59. – № 6. – С. 622–635. [Fedyushkina IV, Skvortsov VS, Romero Reyes IV, Levina IS. Molecular docking and 3D-QSAR on 16α,17α-cycloalkanoprogesterone analogues as progesterone receptor ligands. Biomed Khim. 2013;59(6):622-635. (In Russ.)]
  12. Шимановский Н.Л., Карева Е.Н., Семейкин А.В. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / Под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2012. – С. 700–709. [Shimanovskiy NL, Kareva EN, Semeykin AV. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Part 1. Ed. by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K; 2012. p. 700-709. (In Russ.)]
  13. Щербаков А.М., Левина И.С., Куликова Л.Е., и др. Цитотоксическая активность и молекулярное моделирование прогестинов — прегна-D’-пентаранов // Биомедицинская химия. – 2016. – Т. 62. – № 3. – С. 290–294. [Scherbakov AM, Levina IS, Kulikova LE, et al. Cytotoxic activity and molecular modeling of progestins – pregna-D’-pentarans. Biomed Khim. 2016;62(3):290-294. (In Russ.)]
  14. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR. In vitro antiprogestational/antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;88(3): 277-288. https://doi.org/ 10.1016/j.jsbmb.2003.12.004.
  15. Hasan TN, B LG, Masoodi TA, et al. Affinity of estrogens for human progesterone receptor A and B monomers and risk of breast cancer: a comparative molecular modeling study. Adv Appl Bioinform Chem. 2011;4:29-36. https://doi.org/ 10.2147/AABC.S17371.
  16. Kasid A, Buckshee K, Hingorani V, Laumas KR. Interaction of progestins with steroid receptors in human uterus. Biochem J. 1978;176(2):531-539. https://doi.org/ 10.1042/bj1760531.
  17. Liebeschuetz JW, Cole JC, Korb O. Pose prediction and virtual screening performance of GOLD scoring functions in a standardized test. J Comput Aided Mol Des. 2012;26(6): 737-748. https://doi.org/ 10.1007/s10822-012-9551-4.
  18. Petit-Topin I, Turque N, Fagart J, et al. Met909 plays a key role in the activation of the progesterone receptor and also in the high potency of 13-ethyl progestins. Mol Pharmacol. 2009;75(6):1317-1324. https://doi.org/ 10.1124/mol.108.054312.
  19. Raaijmakers HC, Versteegh JE, Uitdehaag JC. The X-ray structure of RU486 bound to the progesterone receptor in a destabilized agonistic conformation. J Biol Chem. 2009;284(29):19572-19579. https://doi.org/ 10.1074/jbc.M109.007872.
  20. Royer PA, Jones KP. Progestins for contraception: modern delivery systems and novel formulations. Clin Obstet Gynecol. 2014;57(4):644-658. https://doi.org/ 10.1097/GRF.0000000000000072.
  21. Stratton P, Hartog B, Hajizadeh N, et al. A single mid-follicular dose of CDB-2914, a new antiprogestin, inhibits folliculogenesis and endometrial differentiation in normally cycling women. Hum Reprod. 2000;15(5):1092-1099. https://doi.org/ 10.1093/humrep/15.5.1092.
  22. Stratton P, Levens ED, Hartog B, et al. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB-2914. Fertil Steril. 2010;93(6):2035-2041. https://doi.org/ 10.1016/j.fertnstert.2008.12.057.
  23. Wardell SE, Narayanan R, Weigel NL, Edwards DP. Partial agonist activity of the progesterone receptor antagonist RU486 mediated by an amino-terminal domain coactivator and phosphorylation of serine400. Mol Endocrinol. 2010;24(2):335-345. https://doi.org/ 10.1210/me.2008-0081.
  24. Williams SP, Sigler PB. Atomic structure of progesterone complexed with its receptor. Nature. 1998;393(6683): 392-396. https://doi.org/ 10.1038/30775.

Copyright (c) 2020 Petrosyan M.A., Belinskaia D.A., Taborskaia K.I., Shabanov P.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».