Коррекция нарушений кислотно-основного состояния у крыс при остром отравлении этиленгликолем

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Целью исследования настоящей работы являлось изучение в эксперименте эффективности стандартной антидотной терапии и терапии димефосфоном в отношении метаболического ацидоза с высокой анионной разницей при отравлении крыс этиленгликолем. В задачи исследования входили моделирование острого отравления этиленгликолем у крыс, проведение экспериментальной терапии антидотом этанолом в сочетании с натрия гидрокарбонатом и терапии димефосфоном, сравнение эффективности препаратов в отношении показателей нарушения кислотно-основного состояния и функции почек.

Материалы и методы. Этиленгликоль вводили крысам-самцам линии Вистар массой тела 190–210 г внутрижелудочно в дозе 6 мл/кг однократно через атравматический зонд. Животные были разделены на группы по 6 особей в каждой: интактные (негативный контроль), отравление этиленгликолем (позитивный контроль), этиленгликоль + стандартная антидотная терапия, этиленгликоль + терапия димефосфоном. Экспериментальную терапию проводили в течение первых 24 ч с помощью стандартной антидотной терапии при введении этанола (2 мл/кг внутрибрюшинно в виде 30 % раствора через 1, 4, 6, 12, 18 ч) и натрия гидрокарбоната (6 мл/кг в виде 4 % раствора 3 раза в первые сутки), а также димефосфона (150 мг/кг внутрибрюшинно три раза в первые сутки). Суточную мочу собирали на 3-и сутки после отравления в обменных клетках. Измеряли концентрацию креатинина в пробах мочи и сыворотки крови, рассчитывали клиренс креатинина. В образцах венозной крови через 24 ч терапии определяли величину рН, уровень натрия, калия, кальция, магния, хлоридов, гидрокарбонатов, лактата, бета-3-гидроксибутирата, альбумина, мочевины и креатинина (измеренные параметры). Вычисляли AG (анионную разницу), ∆рН, ∆AG, ∆HCO3, ∆AG/∆HCO3 и ∆Gap (расчетные параметры). Для погибших животных определяли причину смерти. Данные обрабатывали с использованием программы GraphPad Prism 6.0 (США).

Результаты. Острое отравление крыс этиленгликолем приводит к развитию токсической энцефалопатии и нефропатии, метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, обусловленной наличием метаболитов, а также лактат-кетоацидоза вследствие торможения функций центральной нервной системы. Все животные, получавшие этиленгликоль в дозе 12 мл/кг, погибли на 3-и сутки. В сочетании с гипермагнезиемией метаболический ацидоз оказывал кардиодепрессивный эффект, что наряду с прямыми нефротоксическим и нейротоксическим воздействиями способствовало развитию смешанного варианта танатогенеза и смерти. Смерть наступила от токсической энцефалопатии и нефропатии, вызванных прямым нефротоксическим и нейротоксическим действием этиленгликоля и его метаболитов. При отравлении этиленгликолем в дозе 6 мл/кг экспериментальная терапия этанолом в сочетании с гидрокарбонатом натрия ограничивала ацидотический сдвиг рН крови, лактат-ацидоз и кетоацидоз, повышение уровня мочевины, но не влияла на уровень гидрокарбонатов (р = 0,048), креатинина и его клиренс (р = 0,037), анионную разницу (р = 0,033). Терапия димефосфоном в дозе 450 мг/кг в сутки предотвращала снижение клиренса креатинина и уровня гидрокарбонатов в крови, ограничивала увеличение активности лактатдегидрогеназы, оказывала более выраженное действие в отношении анионной разницы и ∆AG (р = 0,042), но не влияла на развитие гипокальциемии (р = 0,0076) и гипоальбуминемии (р = 0,021).

Заключение. Острое отравление этиленгликолем приводит к развитию смешанного варианта танатогенеза с поражением центральной нервной и мочевыделительной систем, а также сердца. Вскрытие и гистопатологическое исследование подтвердили причину гибели животных. По сравнению с эффектами стандартной антидотной терапии препарат димефосфон в большей степени способствовал коррекции метаболического ацидоза (как измеренных, так и расчетных его маркеров, p < 0,05). Терапия димефосфоном предотвращала снижение клиренса креатинина. Сравнительный анализ двух методов коррекции ацидоза у крыс при остром отравлении этиленгликолем показал, что димефосфон оказывал более выраженное действие в отношении маркеров метаболического ацидоза и почечной недостаточности.

Об авторах

Константин Владимирович Сивак

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kvsivak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4064-5033

канд. биол. наук, заведующий отделом доклинических исследований

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Михайлович Любишин

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Минздрава России

Email: lubishin_m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2447-5222

канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории безопасности лекарственных средств

Россия, Санкт-Петербург

Елена Юрьевна Калинина

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Минздрава России; ФГБУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: drkalinina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7077-3584

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории безопасности лекарственных средств; доцент кафедры патологической анатомии

Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Острые отравления этанолом и его суррогатами / под ред. Ю.Ю. Бонитенко. – СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. – 224 с. [Ostrye otravleniya etanolom i ego surrogatami / Ed. by Y.Y. Bonitenko. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2005. 224 p. (In Russ.)]
  2. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Марупов А.М. Эндотоксикоз при острых экзогенных отравлениях. – М.: БИНОМ, 2008. – 200 с. [Luzhnikov EA, Gol’dfarb YS, Marupov AM. Endotoksikoz pri ostrykh ekzogennykh otravleniyakh. Moscow: BINOM; 2008. 200 p. (In Russ.)]
  3. Fowles J, Banton M, Klapacz J, Shen H. A toxicological review of the ethylene glycol series: Commonalities and differences in toxicity and modes of action. Toxicol Lett. 2017;278:66-83. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.06.009.
  4. D’Arcy MS. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell Biol Int. 2019;43(6):582-592. https://doi.org/10.1002/cbin.11137.
  5. Сивак К.В. Механизмы нефропатологии токсического генеза // Патогенез. – 2019. – Т. 17. – № 2. – С. 16–29. [Sivak KV. Mechanisms of toxic nephropathology. Patogenez. 2019;17(2):16-29. (In Russ.)]. https://doi.org/10.25557/2310-0435.2019.02.16-29.
  6. Tung RC, Thornton SL. Characteristics of laboratory confirmed ethylene glycol and methanol exposures reported to a regional poison control center. Kans J Med. 2018;11(3):67-69. 6122883.
  7. Lee SH, Park S, Lee JW, et al. The anion gap is a predictive clinical marker for death in patients with acute pesticide intoxication. J Korean Med Sci. 2016;31(7):1150-1159. https://doi.org/10.3346/jkms.2016.31.7.1150.
  8. McMartin K, Jacobsen D, Hovda KE. Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(3):505-515. https://doi.org/10.1111/bcp.12824.
  9. Любишин М.М., Сивак К.В., Саватеева-Любимова Т.Н. Сравнительное изучение влияния ингибитора алкогольдегидрогеназы — амида изовалериановой кислоты и стандартной антидотной терапии на формирование отставленных последствий острого отравления этиленгликолем // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. – 2012. – Т. 13. – № 2. – С. 257–265. [Lyubishin MM, Sivak KV, Savateeva-Lyubimova TN. A comparative study of the formation of acute ethylene glycol poisoning delayed disorders under the therapy with either alcohol dehydrogenase inhibitor — isovaleric acid amide or standard antidote therapy. Medline.ru. Rossiyskiy biomeditsinskiy zhurnal. 2012;13(2):257-265. (In Russ.)]
  10. Ostermann M, Straaten HM, Forni LG. Fluid overload and acute kidney injury: cause or consequence? Crit Care. 2015;19:443. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1163-7.
  11. Klein SJ, Lehner GF, Forni LG, Joannidis M. Oliguria in critically ill patients: a narrative review. J Nephrol. 2018;31(6):855-862. https://doi.org/10.1007/s40620-018-0539-6.
  12. Сивак К.В., Саватеева-Любимова Т.Н., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Детоксикационные свойства ремаксола при полиорганной недостаточности на фоне тяжелого отравления этанолом // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2010. – Т. 73. – № 12. – С. 39–43. [Sivak KV, Savateeva-Lyubimova TN, Petrov AY, Kovalenko AL. Detoxicating properties of remaxol with respect to multiple organ failure during severe ethanol poisoning. Eksp Klin Farmakol. 2010;73(12):39-43. (In Russ.)]
  13. Саватеева-Любимова Т.Н., Лесиовская Е.Е., Сивак К.В., и др. Доклиническое изучение безопасности препаратов реамберин и ремаксол // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2010. – Т. 73. – № 11. – С. 41–43. [Savateeva-Lyubimova TN, Lesiovskaya EE, Sivak KV, et al. Preclinical study of Reamberin® and Remaxol® safety. Eksp Klin Farmakol. 2010;73(11):41-43. (In Russ.)]
  14. Саватеева-Любимова Т.Н., Лесиовская Е.Е., Сивак К.В. Гемато-, нефро-и гепатопротективные эффекты цитофлавина и настойки семян лимонника при интоксикации аминобензолом // Медицина экстремальных ситуаций. – 2008. – № 3. – С. 68–75. [Savateeva-Lyubimova TN, Lesiovskaya EE, Sivak KV. Gemato-, nefro-i gepatoprotektivnye effekty tsitoflavina i nastoyki semyan limonnika pri intoksikatsii aminobenzolom. Meditsina ekstremal’nykh situatsiy. 2008;(3):68-75. (In Russ.)]
  15. Rus-LASA. Директива Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EU от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. – СПб., 2012. – 48 с. [Rus-LASA. Direktiva Evropeyskogo parlamenta i Soveta Evropeyskogo soyuza 2010/63/EU ot 22 sentyabrya 2010 g. po okhrane zhivotnykh, ispol’zuemykh v nauchnykh tselyakh. Saint Petersburg; 2012. 48 р. (In Russ.)]
  16. Rastegar A. Use of the DeltaAG/DeltaHCO3- ratio in the diagnosis of mixed acid-base disorders. J Am Soc Nephrol. 2007;18(9):2429-2431. https://doi.org/10.1681/ASN.2006121408.
  17. Chawla LS, Shih S, Davison D, et al. Anion gap, anion gap corrected for albumin, base deficit and unmeasured anions in critically ill patients: implications on the assessment of metabolic acidosis and the diagnosis of hyperlactatemia. BMC Emerg Med. 2008;8:18. https://doi.org/10.1186/1471-227X-8-18.
  18. Mallat J. Assessment of metabolic acidosis and the use of albumin-corrected plasmatic anion gap in critically iii patients. J Anesth Crit Care Open Access. 2016;5(4). https://doi.org/10.15406/jaccoa.2016.05.00190.
  19. Barlak A, Akar H, Yenicerioglu Y, et al. Effect of sodium bicarbonate in an experimental model of radiocontrast nephropathy. Ren Fail. 2010;32(8):992-999. https://doi.org/ 10.3109/0886022X.2010.502282.
  20. Мальков П.Г., Франк Г.А., Пальцев М.А. Стандартные технологические процедуры при проведении патологоанатомических исследований: клинические рекомендации RPS1.1. 2016. – М.: Практическая медицина, 2017. – 135 с. [Mal’kov PG, Frank GA, Pal’tsev MA. Standartnye tekhnologicheskie protsedury pri provedenii patologoanatomicheskikh issledovaniy: klinicheskie rekomendatsii RPS1.1. 2016. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2017. 135 p. (In Russ.)]
  21. Mostert M, Bonavia A. Starvation ketoacidosis as a cause of unexplained metabolic acidosis in the perioperative period. Am J Case Rep. 2016;17:755-758. https://doi.org/10.12659/ajcr.900002.
  22. Бонитенко Е.Ю., Бабаханян Р.В., Есаян А.М. Влияние ингибиторов алкогольдегидрогеназы на биохимические и гистологические изменения при экспериментальных отравлениях этиленгликолем и его эфирами // Нефрология. – 2003. – Т. 7. – № 3. – С. 60–66. [Bonitenko EY, Babakhanyan RV, Esayan AM. Effects of alcohol dehydrogenase inhibitors on biochemical and histological changes in experimental poisonings with ethylene glycol and its ethers. Nephrology. 2003;7(3):60-66. (In Russ.)]
  23. Garg D, Lim T, Irani M. A rare case of fatal stroke after ethylene glycol toxicity. BMJ Case Rep. 2015;2015. https://doi.org/10.1136/bcr-2014-208855.
  24. Collins ND, LeRoy BE, Vap L. Artifactually increased serum bicarbonate values in two horses and a calf with severe rhabdomyolysis. Vet Clin Pathol. 1998;27(3):85-90. https://doi.org/10.1111/j.1939-165x.1998.tb01025.x.
  25. Ипастова И.Д., Перфильева Н.П. Влияние димефосфона на макроморфологию головного мозга крысы // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. – 2012. – № 3. – С. 77–81. [Ipastova ID, Perfil’eva NP. The influence of dimephosphone on macromorphology of rat brain. Vestnik Ul’yanovskoy gosudarstvennoy sel’skokhozyaystvennoy akademii. 2012;(3):77-81. (In Russ.)]
  26. Ипастова И.Д., Перфильева Н.П. О влиянии димефосфона на морфологию мозжечка белой крысы // Вестник Брянского государственного университета. – 2014. – № 4. – С. 83–88. [Ipastova ID, Perfil’eva NP. Effect of the dimephosphone on the morphology of the cerebellum of the white rat. Vestnik Bryanskogo gosudarstvennogo universiteta. 2014;(4):83-88. (In Russ.)]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Патологические изменения в почках (а — увеличение ×200; b — увеличение ×400), сердце (c, d — увеличение ×400), мозжечке (e — увеличение ×400) и стволовой части головного мозга (f — увеличение ×400) крыс, погибших на 3-и сутки острого отравления этиленгликолем. Объяснения см. в тексте

Скачать (717KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние стандартной антидотной терапии и димефосфона на анионную разницу у крыс при отравлении этиленгликолем. Обозначения см. в списке сокращений

Скачать (84KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Обратная величина уровня значимости измеренных показателей у крыс при отравлении этиленгликолем. Cl– — хлориды; Lac — лактат; LDH — лактатдегидрогеназа; Alb — альбумин; BUN — азот мочевины крови; s-Cre — сывороточный креатинин; ClCr — клиренс креатинина

Скачать (147KB)
Метаданные

© Сивак К.В., Любишин М.М., Калинина Е.Ю., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».