Сравнительный анализ патогенности вирусов SARS-CoV-2 генетических линий B.1 и B.1.617.2 на модели сирийских хомяков

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Сирийские хомяки — наиболее адекватная модель для изучения патогенеза новой коронавирусной инфекции и тестирования профилактических и терапевтических препаратов от SARS-CoV-2, так как они отличаются высокой чувствительностью к заражению этим вирусом. Таким образом, анализ корреляции тяжести заболевания с патоморфологическими признаками поражения тканей животных открывает новые возможности для оценки лекарственных средств в доклинической практике.

Цель статьи — комплексная оценка патогенности вирусов SARS-CoV-2 линий В.1 и В.1.167.2 на модели сирийских хомяков для выявления наиболее чувствительных критериев, коррелирующих с клинической картиной заболевания.

Материалы и методы. Интраназальное заражение животных вирусами с последующей оценкой клинической картины заболевания и детальным патоморфологическим исследованием различных органов, извлеченных на 5-е сутки после заражения.

Результаты. Показано, что вирус SARS-CoV-2 варианта Дельта (В.1.617.2) отличается меньшей патогенностью по сравнению с исходным штаммом В.1 первой волны пандемии COVID-19. Комплексное морфометрическое и гистологическое исследование тканей легких зараженных животных выявило наиболее чувствительный морфометрический показатель, отражающий степень выраженности SARS-CoV-2-индуцированной патологии — толщину межальвеолярных перегородок.

Заключение. Изменение толщины межальвеолярных перегородок позволяет определить даже незначительные различия в степени выраженности вирусиндуцированной патологии у сирийских хомяков, что может оказаться критическим при доклиническом исследовании препаратов от COVID-19.

Об авторах

Кирилл Сергеевич Яковлев

Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева

Email: kirikus-fly@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7000-3467

лаборант-исследователь отдела доклинических исследований

Россия, Санкт-Петербург

Дарья Андреевна Меженская

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: dasmez@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6922-7682
SPIN-код: 5799-8802
Scopus Author ID: 57188763106

научный сотрудник лаборатории иммунологии и профилактики вирусных инфекций отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Константин Владимирович Сивак

Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева

Email: kvsivak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4064-5033
SPIN-код: 7426-8322
Scopus Author ID: 35269910300

канд. биол. наук, заведующий отделом доклинических исследований

Россия, Санкт-Петербург

Лариса Георгиевна Руденко

Институт экспериментальной медицины

Email: vaccine@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0107-9959
SPIN-код: 4181-1372
Scopus Author ID: 7005033248

д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Николаевна Исакова-Сивак

Институт экспериментальной медицины

Email: isakova.sivak@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0002-2801-1508
SPIN-код: 3469-3600
Scopus Author ID: 23973026600

д-р биол. наук, заведующая лабораторией иммунологии и профилактики вирусных инфекций отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Zhu N., Zhang D., Wang W. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, No. 8. P. 727–733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017
  2. Anonymous. Worldometer of COVID-19 coronavirus pandemic [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.worldometers.info/coronavirus/. Дата обращения: 13.06.2022.
  3. Chu H., Chan J.F., Yuen K.Y. Animal models in SARS-CoV-2 research // Nat Methods. 2022. Vol. 19, No. 4. P. 392–394. doi: 10.1038/s41592-022-01447-w
  4. Munoz-Fontela C., Dowling W.E., Funnell S.G.P. et al. Animal models for COVID-19 // Nature. 2020. Vol. 586, No. 7830. P. 509–515. doi: 10.1038/s41586-020-2787-6
  5. Bednash J.S., Kagan V.E., Englert J.A. et al. Syrian hamsters as a model of lung injury with SARS-CoV-2 infection: Pathologic, physiologic, and detailed molecular profiling // Transl. Res. 2022. Vol. 240. P. 1–16. doi: 10.1016/j.trsl.2021.10.007
  6. Sia S.F., Yan L.M., Chin A.W.H. et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters // Nature. 2020. Vol. 583, No. 7818. P. 834–838. doi: 10.1038/s41586-020-2342-5
  7. Imai M., Iwatsuki-Horimoto K., Hatta M. et al. Syrian hamsters as a small animal model for SARS-CoV-2 infection and countermeasure development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, No. 28. P. 16587–16595. doi: 10.1073/pnas.2009799117
  8. Mohandas S., Yadav P.D., Shete A. et al. SARS-CoV-2 delta variant pathogenesis and host response in Syrian hamsters // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 9. P. 1773. doi: 10.3390/v13091773
  9. Francis M.E., Goncin U., Kroeker A. et al. SARS-CoV-2 infection in the Syrian hamster model causes inflammation as well as type I interferon dysregulation in both respiratory and non-respiratory tissues including the heart and kidney // PLoS Pathog. 2021. Vol. 17, No. 7. P. e1009705. doi: 10.1371/journal.ppat.1009705
  10. Moghaddar M., Radman R., Macreadie I. Severity, pathogenicity and transmissibility of delta and lambda variants of SARS-CoV-2, toxicity of spike protein and possibilities for future prevention of COVID-19 // Microorganisms. 2021. Vol. 9, No. 10. P. 2167. doi: 10.3390/microorganisms9102167
  11. Yuan S., Ye Z.W., Liang R. et al. Pathogenicity, transmissibility, and fitness of SARS-CoV-2 Omicron in Syrian hamsters // Science. 2022. Vol. 377, No. 6604. P. 428–433. doi: 10.1126/science.abn8939
  12. Matyushenko V., Isakova-Sivak I., Kudryavtsev I. et al. Detection of IFNgamma-secreting CD4(+) and CD8(+) memory t cells in COVID-19 convalescents after stimulation of peripheral blood mononuclear cells with live SARS-CoV-2 // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 8. P. 1490. doi: 10.3390/v13081490
  13. Sokolov A., Isakova-Sivak I., Grudinina N. et al. Ferristatin II efficiently inhibits SARS-CoV-2 replication in vero cells // Viruses. 2022. Vol. 14, No. 2. P. 317. doi: 10.3390/v14020317
  14. Reed L.J., Muench H. A Simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am. J. Epidemiol. 1938. Vol. 27, No. 3. P. 493–497. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a118408
  15. Directive 2010/63/EU of the European Parliament 263 and of the Council 264 of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes // Official Journal of the European Union. 2010. Vol. 53. P. 33–79.
  16. Hsia C.C., Hyde D.M., Ochs M. et al. An official research policy statement of the American Thoracic Society/European Respiratory Society: standards for quantitative assessment of lung structure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181, No. 4. P. 394–418. doi: 10.1164/rccm.200809-1522ST
  17. Carroll T., Fox D., van Doremalen N. et al. The B.1.427/1.429 (epsilon) SARS-CoV-2 variants are more virulent than ancestral B.1 (614G) in Syrian hamsters // PLoS Pathog. 2022. Vol. 18, No. 2. P. e1009914. doi: 10.1371/journal.ppat.1009914
  18. Fischer R.J., van Doremalen N., Adney D.R. et al. ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) protects Syrian hamsters against SARS-CoV-2 B.1.351 and B.1.1.7 // bioRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.03.11.435000
  19. Van der Lubbe J.E.M., Rosendahl Huber S.K., Vijayan A. et al. Ad26.COV2.S protects Syrian hamsters against G614 spike variant SARS-CoV-2 and does not enhance respiratory disease // NPJ Vaccines. 2021. Vol. 6, No. 1. P. 39. doi: 10.1038/s41541-021-00301-y
  20. Tamming L.A., Duque D., Tran A. et al. DNA based vaccine expressing SARS-CoV-2 Spike-CD40L fusion protein confers protection against challenge in a Syrian hamster model // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. P. 785349. doi: 10.3389/fimmu.2021.785349
  21. Johnson S., Martinez C.I., Tedjakusuma S.N. et al. Oral vaccination protects against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in a Syrian hamster challenge model // J. Infect. Dis. 2022. Vol. 225, No. 1. P. 34–41. doi: 10.1093/infdis/jiab561
  22. Kulkarni R., Chen W.C., Lee Y. et al. Vaccinia virus-based vaccines confer protective immunity against SARS-CoV-2 virus in Syrian hamsters // PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 9. P. e0257191. doi: 10.1371/journal.pone.0257191

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Характеристика инфекционного процесса у сирийских хомяков, зараженных вирусами SARS-CoV-2 двух генетических линий B.1 и B.1.617.2, или получивших плацебо (PBS — фосфатно-солевой раствор): a — динамика изменения массы тела в течение 5 сут после заражения; b — интегральная оценка клинических проявлений болезни в течение 5 сут после заражения; c — детекция инфекционного вируса в различных тканях на 5-е сутки после заражения SARS-CoV-2. ANOVA с поправкой Тьюки на множественное сравнение: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,0001

Скачать (337KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Гистология внутренних органов хомяков, нормальная гистоархитектоника: a — трахея; b — кора головного мозга; c — печень; d — почка. e, f — срезы тканей легких контрольных животных (PBS), а также после заражения двумя вирусами SARS-CoV-2 — B.1 (Wuhan) и B.1.617.2 (Delta). Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×200, масштабная линейка 100 мкм (a–e), увеличение ×50, масштабная линейка 1 мм (f)

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Характерные особенности патологических изменений тканей легких хомяков, инфицированных вирусом SARS-CoV-2: a — локализованные бронхогенные воспалительные фокусы; b — распространенные сливные воспалительные поля; звездочка — очаги смешанноклеточной инфильтрации легочной ткани; c — пример гнойно-некротического бронхиолита, стенка бронха инфильтрирована полиморфноядерными лейкоцитами и лимфоцитами, частично разрушена, фокусы некроза эпителия (голубая стрелка), гиперплазия, синцитиальная трансформация мерцательного эпителия (черная стрелка); d — сепарация эндотелия от базальной мембраны воспалительным инфильтратом (стрелки), отек медии и массивный перивазальный смешанно-клеточный инфильтрат; e — утолщение межальвеолярных перегородок за счет мононуклеарной инфильтрации и отека, фибрин, клеточный детрит и макрофагальная инфильтрация в просвете альвеол, обширное интраальвеолярное кровоизлияние; f — указан фокус бронхиолярной метаплазии альвеолярного эпителия, также встречается рассеянная гиперплазия альвеолоцитов II типа на фоне смешанноклеточной инфильтрации межальвеолярных перегородок, гиперплазия бронхиолярного эпителия (двойная стрелка); g — диффузное альвеолярное повреждение — смешанно-клеточный воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов, полиморфнонуклеарных лейкоцитов, макрофагов на фоне клеточного детрита и разрушенных альвеол. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×50, масштабная линейка 2 мм (a–b), увеличение ×200, масштабная линейка 100 мкм (c–g)

Скачать (599KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Морфометрические показатели патологических изменений в тканях легких сирийских хомяков на 5-й день после заражения SARS-CoV-2: a — вовлеченность легочной ткани в воспалительный процесс, %; b — полуколичественный анализ патологии воздухоносных путей; c — полуколичественный анализ сосудистых поражений; d — полуколичественный анализ легочной/альвеолярной патологии; e — толщина межальвеолярных перегородок; f — показатель MLI. PBS — фосфатно-солевой раствор. ANOVA с поправкой Тьюки на множественное сравнение: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001

Скачать (375KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2022



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».