Клинико-генетические и ортопедические характеристики дисплазии Дебукуа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Дисплазия Дебукуа — редкий вариант системной скелетной дисплазии с аутосомно-рецессивным типом наследования, который включен в группу множественных вывихов суставов. Заболевание обусловлено мутациями в генах CANT1 и XYLT1, белковые продукты которых участвуют в ферментативном катализе протеогликанов, играющих важную роль в энхондральной оссификации. Полиморфизм клинико-рентгенологических характеристик и генетическая гетерогенность дисплазии Дебукуа обусловливают необходимость описания фенотипических особенностей пациентов с различными типами мутаций в генах, что будет способствовать оптимизации его диагностики. Цель исследования — описать клинико-рентгенологические характеристики трех российских больных с дисплазией Дебукуа типов 1 и 2 c выраженными ортопедическими проявлениями, обусловленными мутациями в генах CANT1 и XYLT1. Материал и методы. Представлено описание клинических и рентгенологических характеристик трех пробандов с дисплазией Дебукуа. Проведен генеалогический, клинический, рентгенологический и молекулярно-генетический анализ трех неродственных российских пациентов в возрасте от 2 до 8 лет. Молекулярно-генетический анализ осуществлялся с помощью секвенирования клинического экзома нового поколения и метил-чувствительной ПЦР. Результаты. У двух пациентов диагностирован тип 1 заболевания, обусловленный ранее описанной мутацией в гене CANT1: c.898C>T (p.Arg300Cys) в гомозиготном состоянии, а у одного — тип 2, обусловленный мутациями в гене XYLT1. Одна мутация в этом гене: c.1651C>T (p.Arg551Cys) в гетерозиготном состоянии обнаружена при проведении секвенирования экзома, а вторая мутация (экспансия GGC повторов в промоторной области гена) выявлена в результате анализа метилирования первого экзона гена методом метил-чувствительной ПЦР. Основными клиническими признаками заболевания были микромелический нанизм, гипермобильность в суставах и специфические лицевые дизморфии, а при рентгенологическом исследовании — конфигурация головки бедренной кости по типу «разводного ключа», дополнительный центр оссификации второй пястной кости, опережение костного возраста и множественные вывихи в суставах. У наблюдаемых нами пациентов отмечен ряд внескелетных проявлений в виде врожденной глаукомы, обструктивных бронхитов, гипоплазии почек, врожденного порока сердца. Заключение. Генетическая гетерогенность и наличие полиморфизма клинических проявлений позволяют рассматривать секвенирование клинического экзома в качестве оптимального метода диагностики дисплазии Дебукуа типов 1 и 2. Анализ данных литературы и полученные нами результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о возможности наличия экспансии GGC повтора в гене XYLT1 у больных с клиническими появлениями дисплазии Дебукуа типа 2.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: markova@medgen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник

Россия, г. Москва

Владимир Маркович Кенис

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485

д-р мед. наук, зам. директора по инновационному развитию и работе с регионами, руководитель отделения патологии стопы, нейроортопедии и системных заболеваний, профессор кафедры детской травматологии и ортопедии

Россия, г. Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России

Email: emelcheko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573

канд. мед. наук, научный сотрудник отделения патологии стопы, нейроортопедии и системных заболеваний

Россия, г. Санкт-Петербург

Петр Андреевич Спарбер

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: psparber93@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9160-0794

младший научный сотрудник лаборатории функциональной геномики

Россия, г. Москва

Марина Сергеевна Петухова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: petukhova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-1286-3842

врач-генетик консультативного отделения

Россия, г. Москва

Игорь Олегович Бычков

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: bychkov.nbo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6594-6126

научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена веществ

Россия, г. Москва

Татьяна Сергеевна Нагорнова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518

лабораторный генетик лаборатории селективного скрининга

Россия, г. Москва

Ольга Леонидовна Шатохина

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: mironovich_333@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0351-1271

канд. мед. наук, научный сотрудник Центра коллективного пользования «Геном»

Россия, г. Москва

Елена Леонидовна Дадали

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805

д-р мед. наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделом

Россия, г. Москва

Список литературы

  1. Desbuquois syndrome. ORPHA: 1425. The portal for rare diseases and orphan drugs: Orphanet. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=1425.
  2. Desbuquois G., Grenier B., Michel J., Rossignol C. Nanisme chondrodystrophique avec ossification anarchic et polymalformations chez deux soeurs. Arch Fr Pediatr.1966;23:573-587.
  3. Le Merrer M., Young I.D., Stanescu V., Maroteaux P. Desbuquois syndrome. Eur J Pediatr. 1991;150(11):793-796. doi: 10.1007/BF02026714.
  4. Mortier G.R., Cohn D.H., Cormier-Daire V., Hall C., Krakow D., Mundlos S. et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi: 10.1002/ajmg.a.61366.
  5. Faivre L., Cormier-Daire V., Eliott A.M., Field F., Munnich A., Maroteaux P. et al. Desbuquois dysplasia, a reevaluation with abnormal and ‘normal’ hands: radiographic manifestations. Am J Med Genet A. 2004;124A(1):48-53. doi: 10.1002/ajmg.a.20440.
  6. Faivre L., Cormier-Daire V., Young I., Bracq H., Finidori G., Padovani J.P. et al. Long-term outcome in Desbuquois dysplasia: a follow-up in four adult patients. Am J Med Genet A. 2004;124A(1):54-59. doi: 10.1002/ajmg.a.20441.
  7. Huber C., Oules B., Bertoli M., Chami M., Fradin M., Alanay Y. et al. Identification of CANT1 mutations in Desbuquois dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;85(5):706-710. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.10.001.
  8. Laccone F., Schoner K., Krabichler B., Kluge B., Schwerdtfeger R., Schulze B. et al. Desbuquois dysplasia type I and fetal hydrops due to novel mutations in the CANT1 gene. Eur J Hum Genet. 2011;19(11):1133-1137. doi: 10.1038/ejhg.2011.101.
  9. Hall B.D. Lethality in Desbuquois dysplasia: three new cases. Pediatr Radiol. 2001;31(1):43-47. doi: 10.1007/s002470000358.
  10. Inoue S., Ishii A., Shirotani G., Tsutsumi M., Tsutsumi M., Ohta E., Nakamura M. et al. Case of Desbuquois dysplasia type 1: potentially lethal skeletal dysplasia. Pediatr Int. 2014;56(4):e26-9. doi: 10.1111/ped.12383.
  11. Kim O.H., Nishimura G., Song H.R., Matsui Y., Sakazume S., Yamada M. et al. A variant of Desbuquois dysplasia characterized by advanced carpal bone age, short metacarpals, and elongated phalanges: report of seven cases. Am J Med Genet A. 2010;152A(4):875-885. doi: 10.1002/ajmg.a.33347.
  12. Dai J., Kim O.H., Cho T.J., Miyake N., Song H.R., Karasugiet T. et al. A founder mutation of CANT1 common in Korean and Japanese Desbuquois dysplasia. J Hum Genet. 2011;56(5):398-400. doi: 10.1038/jhg.2011.28.
  13. Bui C., Huber C., Tuysuz B., Alanay Y., Alanay Y., Bole-Feysot C., Leroy J.G. et al. XYLT1 mutations in Desbuquois dysplasia type 2. Am J Hum Genet. 2014;94(3):405-414. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.01.020.
  14. Nizon M., Huber C., De Leonardis F., Merrina R., Forlino A., Fradin M. et al. Further delineation of CANT1 phenotypic spectrum and demonstration of its role in proteoglycan synthesis. Hum Mutat. 2012;33(8): 1261-1266. doi: 10.1002/humu.22104.
  15. Paganini C., Monti L., Costantini R., Besio R., Lecci S., Biggiogera M. et al. Calcium activated nucleotidase 1 (CANT1) is critical for glycosaminoglycan biosynthesis in cartilage and endochondral ossification. Matrix Biol. 2019;81:70-90. doi: 10.1016/j.matbio.2018.11.002.
  16. Faust I., Böker K.O., Lichtenberg C., Kuhn J., Knabbe C., Hendig D. First description of the complete human xylosyltransferase-I promoter region. BMC Genet. 2014;15:129. doi: 10.1186/s12863-014-0129-0.
  17. LaCroix A.J., Stabley D., Sahraoui R., Adam M.P., Mehaffey M., Kernan K. et al. GGC Repeat Expansion and Exon 1 Methylation of XYLT1 Is a Common Pathogenic Variant in Baratela-Scott Syndrome. Am J Hum Genet. 2019;104(1):35-44. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.11.005.
  18. Houdayer C., Ziegler A., Boussion F., Blesson S., Bris C., Toutain A. et al. Prenatal diagnosis of Des¬buquois dysplasia type 1 by whole exome se¬quencing before the occurrence of specific ultrasound signs. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;1-4. doi: 10.1080/14767058.2019.1657084.
  19. Furuichi T., Dai J., Cho T.J., Sakazume S., Ikema M., Matsui Y. et al. CANT1 mutation is also responsible for Desbuquois dysplasia, type 2 and Kim variant. J Med Genet. 2011;48(1):32-37. doi: 10.1136/jmg.2010.080226.
  20. Dai J., Liu J., Deng Y., Smith T.M., Lu M. Structure and protein design of a human platelet function inhibitor. Cell. 2004;116(5):649-659. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00172-2.
  21. Jamsheer A., Olech E.M., Kozłowski K., Niedziela M., Sowińska-Seidler A., Obara-Moszyńska M. et al. Exome sequencing reveals two novel compound heterozygous XYLT1 mutations in a Polish patient with Desbuquois dysplasia type 2 and growth hormone deficiency. J Hum Genet. 2016;61(7):577-583. doi: 10.1038/jhg.2016.30.
  22. Silveira C., Leal G.F., Cavalcanti D.P. Desbuquois dysplasia type II in a patient with a homozygous mutation in XYLT1 and new unusual findings. Am J Med Genet A. 2016;170(11):3043-3047. doi: 10.1002/ajmg.a.37858.
  23. Baratela W.A., Bober M.B., Tiller G.E., Okenfuss E., Ditro C., Duker A. et al. A newly recognized syndrome with characteristic facial features, skeletal dysplasia, and developmental delay. Am J Med Genet A. 2012;158A(8):1815-1822. doi: 10.1002/ajmg.a.3544.
  24. Баиндурашвили А.Г., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Гриль Ф., Аль-Каисси А. Комплексное ортопедическое лечение пациентов с системными дисплазиями скелета. Травматология и ортопедия России. 2014;(1): 44-50. doi: 10.21823/2311-2905-2014-0-1-44-50. Baindurashvili A.G., Kenis V.M., Melchenko E.V., Grill F., Al-Kaissi A. [Complex orthopaedic management of patients with skeletal dysplasias]. Travmatologiya i Ortopediya Rossii [Traumatology and Orthopedics of Russia]. 2014;(1):44-50. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2014-0-1-44-50.
  25. Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Демина Н.А., Гундорова П., Нагорнова Т.С. и др. Клинико-генетические характеристики и ортопедические проявления синдрома Саула – Вильсона у двух российских больных. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2020;8(4):451-460. doi: 10.17816/PTORS33826. Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Demina N.A., Gundorova P., Nagornova T.S. et al. [Clinical and genetic characteristics and orthopedic manifestations of the saul-wilson syndrome in two russian patients]. Ortopediya, travmatologiya i vosstanovitel’naya khirurgiya detskogo vozrasta [Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery]. 2020;8(4):451-460. doi: 10.17816/PTORS33826.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Пробанд 1 — девочка, обследованная в возрасте 6 лет 5 мес.:a — внешний вид — низкий рост с множественными деформациями конечностей и позвоночника, деформация нижних конечностей вследствие вывиха костей голеней препятствует возможности самостоятельно стоять и ходить; b — внешний вид стоп с приведением переднего отдела, первые пальцы стоп короткие, с характерной вальгусной деформацией

Скачать (41KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Рентгенограммы пробанда 1:a — нижних конечностей в прямой проекции: форма шейки бедренной кости по типу «гаечного ключа» (белые стрелки); ротационный вывих костей голени — дистальный отдел бедренной кости отражен в прямой проекции (отмечено белым кругом), проксимальный отдел большеберцовой кости — в боковой проекции (отмечено чёрным кругом); вывих надколенника (черная стрелка);b — позвоночника в прямой проекции: тяжелый правосторонний поясничный сколиоз (белая стрелка);c — верхней конечности: варусная деформация проксимального отдела плечевой кости (белая стрелка), подвывих головки лучевой кости (черная стрелка);d — кистей в прямой проекции: локтевая девиация вследствие отклонения дистальной суставной поверхности лучевой кости (белые стрелки); короткие вторые пястные кости (черные стрелки); экстрафаланга второго пальца отделена от второй пястной кости и основной фаланги слева (черный треугольник) и сливается с основной фалангой справа (белый треугольник), раздвоенная дистальная фаланга большого пальца (красная стрелка)

Скачать (51KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Пробанд 2 — мальчик, обследованный в возрасте 8 лет 5 мес.:а — внешний вид — непропорционально низкий рост, множественные деформации конечностей; дизморфические черты лица (круглое лицо, крупные глаза, уплощение переносицы и средней части лица); килевидная деформация грудной клетки;b — внешний вид кистей: локтевая девиация кисти, брахи-, кампто- и клинодактилия более выражены на указательных пальцах

Скачать (27KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Рентгенограммы пробанда 2:а — тазобедренных суставов в прямой проекции: проксимальный отдел бедренной кости деформирован по типу «гаечного ключа» (белые стрелки), удлиненный малый вертел (черные стрелки); b — коленных суставов в прямой проекции: ротационный вывих костей голени (белые стрелки) и вывих надколенника (черные стрелки);с — кистей в прямой проекции: уплощенные эпифизы дистального отдела лучевой кости (белые стрелки); экстрафаланга второго пальца сливается с основной фалангой второй пястной кости слева (белый треугольник) и отделяются от фаланги справа (черный треугольник); раздвоенная дистальная фаланга большого пальца (красная стрелка)

Скачать (41KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Пробанд 3 — мальчик, обследованный в возрасте 2 года 8 мес.:а — внешний вид — непропорционально низкий рост с относительно короткими конечностями, узкая грудная клетка, короткая шея, поясничный гиперлордоз, большой размер головы, округлое лицо, выпуклые глаза, вдавленная переносица, микрогнатия;b — рентгенограмма нижних конечностей и позвоночника в прямой проекции: проксимальный отдел бедра имеет форму «гаечного ключа» (белые стрелки), удлиненный и конусообразный малый вертел (черные стрелки); широкий и укороченный перешеек подвздошной кости (черные треугольники); умеренный сколиоз позвоночника (красная стрелка);с — рентгенограмма кистей рук: опережающий костный возраст, короткие пястные кости, широкие фаланги пальцев

Скачать (31KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Анализ метилирования экзона 1 XYLT1, визуализация продуктов метил-чувствительной ПЦР;а — праймеры специфичные к метилированному экзону 1, наличие продукта ПЦР реакции свидетельствует о метилировании данного участка;b — праймеры специфичные к неметилированному экзону 1;c — праймеры к контрольному метилированному локусу: 1 — маркер длин PUC19, 2 — здоровый контроль, 3 — пробанд, 4 — сестра пробанда, 5 — отец пробанда, 6 — мать пробанда;d — анализ аллельного дисбаланса по варианту c.1651C>T, сенгер-хроматограмма продукта амплификации участка кДНК XYLT1 пробанда

Скачать (12KB)
Метаданные

© Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Спарбер П.А., Петухова М.С., Бычков И.О., Нагорнова Т.С., Шатохина О.Л., Дадали Е.Л., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».