EVOLUTION OF FIRST-LINE SYSTEMIC THERAPY FOR METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA

Full Text

Введение В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации в 2019 г почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 9-е ранговое место для обоих полов с показателем 3,93% от числа всех случаев злокачественных опухолей [1]. ПКР чаще встречается у мужчин, чем у женщин (соотношение 2:1), и средний возраст на момент обращения составляет около 60 лет [23]. Случаи случайного выявления ПКР учащаются, отчасти благодаря улучшенным методам визуализации, однако у 19,9 % больных с впервые выявленным РП в России была диагностирована 4 стадия заболевания [1]. Лечение метастатического ПКР (мПКР) является одной из важнейших проблем в современной клинической о нкологии. В настоящий момент существует несколько видов лечения: 1) хирургическое лечение (включая операции на первичном опухолевом очаге и операции на метастазах); 2) лекарственная терапия (терапия таргетными препаратами, иммунотерапия, комбинированная иммуно-таргетная и иммуно-иммуно-терапия, терапия бисфосфонатами); 3) дистанционная лучевая терапия; 4) различные комбинации вышеописанных методов. Стандартной терапией первой линии для пациентов с недавно диагностированным мПКР является системная терапия, однако она не всегда способна вызвать регресс либо стабилизацию процесса у пациента, что требует поиска факторов, способных повлиять на прогноз. Нефрэктомия безусловно является стандартом при локализованном раке почки, исторически ее роль в лечении метастатического заболевания была менее определена. Ситуация изменилась после того, как проспективные исследования в начале 2000-х гг. показали преимущество циторедуктивной нефрэктомии (ЦНЭ) до начала системной терапии. Таким образом, хирургический метод стал важной частью в лечении пациентов с мПКР. В исследовании EORTC-30947 ЦНЭ в сочетании с иммунотерапией препаратами интерферона-α (IFN-α) сравнивалась с группой больных без выполнения ЦНЭ: общая выживаемость (ОВ) возросла на 10 месяцев в группе с ЦНЭ (17 против 7 месяцев) [16], аналогичные результаты были получены в исследовании SWOG 8949, которое продемонстрировало увеличение на 3 месяца ОВ в группе пациентов, леченных IFN-α2b при добавлении ЦНЭ (11,1 против 8,1 месяца) [5]. Однако в последнее время роль ЦНЭ подвергается сомнению, особенно в эпоху таргетной терапии. В крупном рандомизированном исследовании III фазы сравнение эффективности сунитиниба в монорежиме или после ЦНЭ при мПКР [15] не продемонстрировало значимых различий, но у пациентов, имеющих промежуточный или плохой прогноз по IMDC [8]. Учитывая такие неоднозначные результаты, отбор пациентов играет решающую роль при решении о выполнении ЦНЭ при мПКР, и у правильно отобранных пациентов ЦНЭ по-прежнему представляет собой важный компонент лечения. Это особенно важно в отношении пациентов с медленно растущими метастазами, когда можно использовать длительные периоды наблюдения до прогрессирования, и на этом этапе эффективно использовать системную терапию [24]. Системная терапия Улучшение понимания патогенеза мПКР произвело революцию в лечении дважды с 2005 г. Во-первых, возросло понимание жизненно важной роли ангиогенеза, способствующего разработки и внедрению ингибиторов VEGF, а затем - успех ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ). Изменение гена-супрессора опухоли VHL на хромосоме 3 наблюдается в 90% случаев светлоклеточного ПКР [36]. Потеря функции гена VHL может привести к накоплению фактора, индуцируемого гипоксией (HIF). Повышенное накопление HIF приводит к выработке проангиогенных факторов, а именно VEGF, фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора роста фибробластов (FGF) [21]. HIF также индуцирует активацию MET и AXL (проангиогенные факторы), которые поддерживают рост, инвазию опухолевых клеток и метастазирование [31]. Они также играют жизненно важную роль в развитии резистентности к лечению ингибиторами VEGF, возникающей в результате активации альтернативного пути ангиогенеза [10]. Одноагентные ингибиторы ангиогенеза. Сунитиниб в исследовании III фазы продемонстрировал значительное улучшение повышение медианы выживаемости без прогрессирования (МВБП) (11 месяцев по сравнению с 5 месяцами) в сравнении с лечением IFN-α, и частота объективного ответа (ЧОО) составила 31% по сравнению с 6% в пользу сунитиниба [18]. Хотя сунитиниб является стандартной терапией первой линии для пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой,3,4 многие пациенты имеют врожденную резистентность к антиангиогенным препаратам [19]. Пазопаниб в плацебо-контролируемом исследовании III фазы улучшил выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов благоприятного и промежуточного прогноза по IMDC, не получавших лечения или получавших цитокины. В подгруппе пациентов, ранее не получавших лечения, средняя ВБП составляла 11 месяцев по сравнению с 2,8 месяцами [32, 33]. При сравнении пазопаниба и сунитиниба в исследовании COMPARZ III фазы, пазопаниб оказался не хуже сунитиниба с аналогичными показателями ВБП и ОВ [17]. Однако частота нежелательных явлений и качество жизни была выше у пазопаниба: пациенты реже жаловались на утомляемость и ладонно-подошвенный синдром. В то же время сунитиниб чаще ассоциировался с тромбоцитопенией, но реже с повышением трансаминаз по сравнению с пазопанибом [17]. Учитывая сопоставимые профили эффективности и безопасности, и сунитиниб, и пазопаниб показаны в качестве препаратов первой линии у пациентов с благоприятным прогнозом по IMDC. Кабозантиниб является пероральным тирозинкиназным ингибитором (ТКИ), который нацелен на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) в дополнение к MET и AXL, одновременно подавляя метастазирование, ангиогенез и рост опухоли [41]. Его эффективность сравниваласт с сунитинибом в исследовании CABOSUN II фазы, в котором участвовали пациенты промежуточного и неблагоприятного прогноза по шкале IMDC [4]. По сравнению с сунитинибом, кабозантиниб продемонстрировал увеличение показателей не только ВБП (8,2 против 5,6 месяцев), но и ЧОО (33% против 12%), после чего кабозантиниб был одобрен в качестве варианта первой линии для лечения мПКР 19 декабря 2017 г. Среди нежелательных явлений кабозантиниба отмечали усталость, гипертензию, диарею, повышение трансаминаз, анорексию и ладонно-подошвенный синдром, как и у других ТКИ [4]. Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Постоянно активированный сигнальный путь mTOR играет важную роль в онкогенезе ПКР. Путь mTOR может быть активирован раковыми клетками с помощью различных механизмов, включая потерю p53, мутации в компонентах PI3K и продукцию паракринного фактора роста, или через комплексы mTOR, такие как TSC1/ 2, PTEN, Lkb1. Ингибиторы mTOR, также известные как аналоги рапамицина, тормозят фосфорилирование mTOR, что приводит к измененной трансляции матричной РНК, которая кодирует белки, участвующие в выживании клеток, пролиферации клеток и ангиогенезе [7]. Темсиролимус, ингибитор mTOR, сравнивался с IFN-α в трехкомпонентном исследовании III фазы Global Advanced Renal Cell Carcinoma в первой линии с включением пациентов мПКР с плохим прогнозом. Пациенты на монотерапии темсиролимусом продемонстрировала более высокую ОВ по сравнению с IFN-α, при этом добавление темсиролимуса к IFN-α не привело к увеличению ОВ [9]. Темсиролимус эффективен и показан для применения у пациентов с промежуточным и особенно неблагоприятным прогнозом в первой линии системной терапии [11]. Другие одобренные методы системной терапии включают селективные моноклональные антитела, такие как бевацизумаб, направленные против VEGF, которые также ингибируют ангиогенез и, следовательно, препятствуют росту опухоли. [20]. Однако после благоприятных результатов исследований комбинации иммунотерапии (ипилимумаб плюс ниволумаб) и современного успеха комбинаций иммунотерапии с ингибиторами VEGF, роль некоторых из вышеупомянутых препаратов как отдельных агентов стала менее значима и эффективна только при определенных обстоятельствах, например, в случаях абсолютных противопоказаний к использованию иммунотерапии. Иммунотерапия. Разработка новых иммуннопрепаратов (ИП) произвела революцию в лечении мПКР. С точки зрения нормальной физиологии контрольные точки белка-1 запрограммированной гибели клеток (PD-1)/лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) и цитотоксического Т-лимфоцитов-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) ослабляют активацию Т-клеток и жизненно важны для поддержания иммунологического баланса между самозащитой и самотолерантностью [3]. Экспрессия белков контрольных точек, таких как PD-L1, опухолевыми клетками может способствовать развитию их иммунной толерантности, следовательно, блокаторы PD-1/PD-L1 и CTLA-4 могут усиливать противоопухолевый ответ CD8 Т-клеток [40]. Несколько комбинаций ИП в настоящее время одобрены в качестве первой линии для лечения мПКР. Комбинированная терапия. CheckMate 214 было первым рандомизированным исследованием III фазы, демонстрирующим клиническую активность комбинированной терапии с ИП у пациентов промежуточного или неблагоприятного прогноза по шкале IMDC [20]. В этом исследовании сравнивалась комбинация ипилимумаба (Ипи) (ингибитор гликопротеина цитотоксических T-лимфоцитов 4- анти-CTLA-4) и ниволумаба (Ниво) (анти-PD-1 ингибитор) в сравнении с сунитинибом. ЧОО составила 42% против 27% в пользу комбинации по сравнению с сунитинибом. Медиана ОВ все еще не была достигнута через 30 месяцев [34] при назначении комбинации, и оказалось, что увеличение ВБП наблюдается у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза [34]. Сунитиниб показал более высокую ЧОО (29% против 52%) и ВБП (15,3 против 25,1 месяцев) у пациентов из группы благоприятного прогноза по сравнению с комбинированной терапией, однако через 30 месяцев наблюдения различия выравнивались с ЧОО 39 % против 50% и ВБП 13,9 против 19,9 месяцев. В исследовании, продолжавшимся в течение 42 месяцев, [35] медианы ОВ оставались высокими как для пациентов, получавших комбинацию, так и для больных с монотерапией ингибиторов тирозинкиназ, в том числе у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза. ЧОО комбинации оставалась более высокой в когорте, получавшей ипилимумаб/ниволумаб (ЧОО 42%). У 35% пациентов не наблюдалось прогрессирования при использовании комбинации ипилимумаб/ниволумаб, (в группе получавших сунитиниба всего у 13%). Среди пациентов с благоприятным прогнозом ЧОО высокий при приеме сунитиниба даже через 42 месяца наблюдения (54% против 29%); однако больше пациентов достигли полной ремиссии при комбинации Ипи+Ниво (13% против 6%). Ответы на комбинированную терапию устойчивее, чем на сунитиниб во всех группах прогноза по шкале IMDC, и ВБП стабилизируется при комбинации у пациентов из группы благоприятного прогноза. Это 42-месячное наблюдение является самым длительным среди всех испытаний III фазы комбинированной иммунотерапии в качестве терапии первой линии для мПКР. Несмотря на вопросы о надлежащем отборе пациентов, с учетом различных исходов в разных группах риска IMDC, это исследование бросило вызов парадигме лечения первой линии ТКИ VEGF при мПКР, продемонстрировав превосходство ипилимумаба в сочетании с ниволумабом над сунитинибом [20]. Было обнаружено, что профиль токсичности комбинированной терапии значительно отличается от профиля сунитиниба, при этом чаще наблюдались нежелательные реакции, связанные с иммунными реакциями, таких как гепатит, колит, сыпь, недостаточность надпочечников, нефрит, пневмонит и диабет, что потребовало терапии высокими дозами глюкокортикоидов (40 мг преднизона в день или эквивалент) у 35% [20]. Кроме того, в настоящее время эта комбинация перспективна при мПКР с саркомотоидной дифференцировкой, которая является агрессивной формой ПКР с неблагприятным прогнозом. Клетки данного гистологического варианты экспрессируют PD1/PD-L1 гораздо интенсивнее, светлоклеточный вариант ПКР [10]. В ретроспективном анализе CheckMate 214 в 2019 г. комбинация ипилимумаба и ниволумаба продемонстрировала многообещающую эффективность (ЧОО 56,7% против 19,2% в группе сунитиниба). Также было продемонстрировано увеличение ОВ (медиана ОВ 31,2 месяца по сравнению с 13,6 месяцами) [13]. На основании этих обнадеживающих результатов эксперты пришли к единому мнению о целесообразности использования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом при лечении саркомотоидного ПКР. В исследовании III фазы с участием не получавших лечения пациентов с мПКР комбинированная терапия авелумабом (еще одно антитело против PD-L1) и акситинибом (селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов) по сравнению с сунитинибом продемонстрировала значительную пролонгацию ВБП. (13,8 месяцев по сравнению с 7,2 месяцами) у пациентов с PD-L1-положительными опухолями. Пациенты с PD-L1-положительными опухолями имели ЧОО 55,2% при приеме авелумаба и акситиниба и 25,5% при приеме сунитиниба [19]. После этих результатов FDA одобрило авелумаб в сочетании с акситинибом для лечения мПКР в первой линии пациентов 14 мая 2019 г. Было проведено исследование II фазы атезолизумаба (ингибитор PD-L1) с бевацизумабом (ингибитор ангиогенеза) или без него в сравнении с сунитинибом при мПКР у пациентов, ранее не получавших лечения. Атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом продемонстрировал эффективную противоопухолевую активность в PD-L1-положительных опухолях, что побудило начать исследование комбинированной терапии атезолизумабом с бевацизумабом в большом исследовании III фазы IMmotion151 [1219]. В этом исследовании сравнивали комбинацию атезолизумаба с бевацизумабом с сунитинибом с участием 915 ранее не получавших лечения пациентов мПКР. У PD-L1-положительной когорты средняя ВБП составила 11,2 месяца в группе атезолизумаб плюс бевацизумаб по сравнению с 7,7 месяцами в группе сунитиниба. ЧОО составила 43% в группе атезолизумаб плюс бевацизумаб по сравнению с 35% в группе сунитиниба. В целом, 24 (5%) пациента в группе атезолизумаб - бевацизумаб и 37 (8%) в группе сунитиниба имели связанные с лечением побочные эффекты всех степеней, которые привели к отмене препаратов [19, 29]. Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба не одобрена FDA в качестве терапии первой линии при несветлоклеточном ПКР. Оценка эффективности этой комбинации при терапии саркоматоидного ПКР показала, что у пациентов с саркоматоидной гистологической дифференцировкой, медиана ВБП составляла 8,3 по сравнению с 5,3 месяцами в группе атезолизумаба - бевацизумаб по сравнению с сунитинибом, а медиана ОВ не была достигнута для комбинации по сравнению с 15,0 месяцами в группе сунитиниба. Комбинация также продемонстрировала более высокую ЧОО - 49% по сравнению с 14% для сунитиниба. Следует отметить, что PD-L1-положительные опухоли чаще встречаются в саркоматоидных, чем несаркоматоидных опухолях [19, 26]. Пембролизумаб - моноклональное антитело против PD-1, которое имеет значительное молекулярное сходство с ниволумабом. В недавних исследованиях пембролизумаб продемонстрировал обнадеживающую противоопухолевую активность в качестве монотерапии [14, 19], а также в комбинации с акситинибом [2, 19]. В Ib фазе исследования по подбору дозы и определению максимальной дозы было показано, что данная комбинация переносима пациентами и обладает хорошим противоопухолевым эффектом. При монотерапии акситинибом в качестве первой линии медиана ВБП составляла 10-15 месяцев [2519]. Пембролизумаб продемонстрировал обнадеживающие результаты в режиме монотерапии: в исследовании II фазы ЧОО составил 38% во всех группах прогноза, а пациенты промежуточного/неблагоприятного прогноза даже 42% и 50%, при условии, PD-L1-положительной опухоли [14, 19]. Совсем недавно противоопухолевая эффективность комбинации пембролизумаба и акситиниба была дополнительно изучена с сунитинибом в большом исследовании III фазы (KEYNOTE-426), включившим 861 пациента с несветлоклеточным мПКР. Результатом было признание комбинации пембролизумаба и акситиниба более эффектиной за счет повышения ОВ и ВБР (15,1 против 11,1 месяцев), а также более высокого ЧОО (59,3%). Последний показатель для данной комбинации оказался даже выше, чем в других, например, составил ЧОО 51,4% для комбинации авелумаба и акситиниба [1919] и 39% для комбинации ниволумаба и ипилимумаба [2019]. Следует принимать во внимание, что более высокий ЧОО для комбинации пембролизумаба и акситиниба, отмеченная в KEYNOTE-426, может быть связан с преобладанием пациентов с благоприятным прогнозом по сравнению с другими исследуемыми кобинациями. Тем не менее, изучаемая комбинация доказала свою эффективность во всех прогностических группах, что послужило поводом для утверждения этой комбинации FDA 19 апреля 2019 г.: руководство NCCN рекомендует комбинацию пембролизумаба и акситиниба в качестве терапии первой линии у пациентов с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC. Учитывая возможность применения во всех группах риска IMDC, комбинация пембролизумаба и акситиниба в настоящее время является новым стандартом лечения мПКР. Для пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза остается проблема выбора между комбинациями ниволумаб плюс ипилимумаб и пембролизумаб плюс акситиниб. Кроме того, аналогично комбинации ипилимумаб плюс ниволумаб, комбинация пембролизумаба и акситиниба показала лучшие результаты по сравнению с сунитинибом у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза с саркоматоидным компонентом опухоли. Исследовательский анализ продемонстрировал улучшение ВБП, ОВ и полный ответ у 11.8% против 0% в группе комбинированной терапии [19]. Комбинация ипилимумаб плюс ниволумаб имеет самый длительный период наблюдения среди всех испытаний III фазы комбинированной иммунотерапии при лечении на первой линии мПКР. При выборе комбинации у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза необходимо учитывать ожидаемую токсичность, противопоказания к каждой терапии и предшествующую историю аутоиммунных состояний. Так повышение трансаминаз 3 или 4 степени при применении пембролизумаба и акситиниба наблюдалось намного чаще, чем при монотерапии любым из этих препаратов [19, 28]. Таким образом, тщательный подбор препаратов для пациентов будет разумным, исходя из профилей побочных эффектов каждой схемы лечения. Новые направления изучения влияния системной терапии 1 линии мПКР. В настоящее время пристальное внимание уделяется не только оценке эффективности комбинаций для лечения мПКР, но и определение групп пациентов, у которых комбинации дадут наибольший эффект, а также определение оптимальной последовательности назначения препаратов. В исследовании III фазы ниволумаба и ипилимумаба с VEGF ТКИ кабозантинибом при мПКР PDIGREE (NCT03793166) [37], пациенты начинают лечение с индукционной терапии ниволумабом и ипилимумабом. Затем на основании радиологического контроля через 3 месяца, пациенты с мПКР получают в поддерживающем режиме ниволумаб каждые 4 недели, пациенты с прогрессированием заболевания переходят на кабозантиниб ежедневно, а пациенты с полным ответом рандомизировались на принимающих ниволумаб каждые 4 недели и кабозантиниб ежедневно плюс ниволумаб каждые 4 недели с оценкой ОВ в качестве основной конечной точки. Другое исследование III фазы (COSMIC-313, NCT03937219) [38] направлено на изучение тех же препаратов, тестирование эффективности «триплексного» режима кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и ипилимумабом по сравнению с комбинацией ниволумаба и ипилимумаба (плюс плацебо) с оценкой ВБП. CheckMate 9ER (NCT03141177) - еще одно исследование, в котором сравнивали кабозантиниб плюс ниволумаб и сунитиниб в качестве первой линии у пациентов с ранее нелеченым распространенным или мПКР [39]. CLEAR 307, исследование III фазы (NCT02811861) с тремя группами терапии, в котором используют другой ТКИ (ленватиниб) и сравнивают его эффективность и безопасность в комбинации с эверолимусом или пембролизумабом в сравнении с одним сунитинибом в терапии первой линии пациентов с мПКР [30]. Titan RCC (NCT02917772) - это клиническое исследование II фазы индивидуального подхода к иммунотерапии с применением ниволумаба у больных с распространенным ПКР или мПКР. Это исследование направлено на оптимизацию терапии, основанную на усиление субоптимальных ответов с помощью «бустеров» иммунотерапии у пациентов [6]. Заключение С начала XXI века был достигнут огромный прогресс в лечении мПКР. Понимание молекулярного профиля опухолевых клеток привело к разработке системных методов лечения, а изучение противоопухолевого иммунитета изменило клиническую картину болезни. Парадигма дважды менялась за последнее десятилетие, улучшая результаты лечения пациентов за счет использования комбинированных схем с применением ингибиторов контрольной точки и ингибиторов VEGF (акситиниб плюс пембролизумаб или авелумаб). В настоящее время подобные комбинации препаратов одобрены и входят в постоянно расширяющийся арсенал для терапии. Тем не менее, это вызывает потребность в обнаружении предикторов и прогностических биомаркеров, способных персонализировать лечение пациентов с целью повышения эффективности и снижения токсичности терапии.

About the authors

D. V Semenov

Clinical Oncological Dispensary

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, врач отделения онкоурологии СПб ГБУЗ «Городской Клинический Онкологический Диспансер» г. Санкт-Петербурга 56, Veterans Ave, 198255, St. Petersburg, Russia

R. V Orlova

Clinical Oncological Dispensary

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии Медицинского факультета СПБГУ, главный специалист по клинической онкологии СПб ГБУЗ «Городской Клинический Онкологический Диспансер» г. Санкт-Петербурга 56, Veterans Ave, 198255, St. Petersburg, Russia

V. I Shirokorad

Oncological Hospital No. 62

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, заведующий отделением онкоурологии ГБУЗ города Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения г. Москвы» 27, village Istra, 143423, Moscow region, Russia

S. V Kostritsky

Oncological Hospital No. 62

Email: email@example.com
врач-онколог отделения онкоурологии ГБУЗ города Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения г. Москвы» 27, village Istra, 143423, Moscow region, Russia

References

Supplementary files