CORRECTION OF MYOCARDIAL ELECTRICAL INSTABILITY IN VENTRICULAR RHYTHM DISORDERS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Full Text

Введение Желудочковые нарушения сердечного ритма, в особенности, высоких градаций при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) являются жизнеугрожающим состоянием, обуславливающем высокую частоту внезапной сердечной смерти (ВСС) [3]. В основе аритмического синдрома у больных СД 2 типа лежит сложный многокомпонентный патологический процесс, компонентами которого являются глюкозотоксичность, гиперинсулинемия, инсулинрезистентность, структурное ремоделирование миокарда, электрическая нестабильность, микроангиопатическая перестройка. Желудочковые нарушения ритма при диабете ассоциируются с ишемической болезнью сердца (ИБС), однако учитывая присутствие диабетической кардиомиопатии с безболевой ишемией миокарда (БИМ), такие аритмии могут появляться и вне связи с явной ИБС [1]. Дискуссии относительно целесообразности применения метаболитотропных средств как компонента противоаритмической терапии при хронических формах ИБС продолжаются. На данный момент доказательная база представлена только для триметазидина. Эффективность других представителей с позиции доказательной медицины остается не определенной в виду отсутствия широкомасштабных контролируемых исследований. В настоящее время метаболиторопные препараты рассматриваются в качестве одного из компонентов антиаритмической терапии при СД 2 типа [2]. Обоснованием их применения является одновременное существование диабетической кардиомиопатии, БИМ и ИБС - тесно патогенетически взаимосвязанных заболеваний [4]. Цель исследования состояла в выборе тактики коррекции электрической нестабильности миокарда и анализе факторов, влияющих на прогноз при желудочковых нарушений ритма у больных СД 2 типа. Методика Пациенты были ознакомлены с целями, дизайном и основными положениями исследования. Они добровольно подписали информированное согласие для участия в проекте. В исследование включено 133 пациента СД 2 типа с желудочковыми нарушениями ритма в возрасте 53,0±1,5 года с длительностью диабета 7,0±0,3 лет. Критериями включения в исследование были: СД 2 типа средней тяжести в стадии суб-/компенсации на фоне комбинированной глюкозоснижающей терапии без инсулина, наличие желудочковых нарушений сердечного ритма классов III-V по Lown B. и Wolf M. (1971). Критериями, исключающими участие в исследовании, были: желудочковые нарушения ритма I и II классов, изолированные суправентрикулярные нарушения ритма, документированный инфаркт миокарда в анамнезе и/или статусе, явная, клинически значимая хроническая сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, почечная недостаточность. Верификацию диагноза СД 2 типа проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов ВОЗ (1999 г.) и Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению сахарного диабета. Инсулинрезистентность устанавливали с помощью гомеостатической модели HOMA (HOMA-IR, ед.) по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе НОМА>2,77 пациентов считали инсулинрезистентными. ЭКГ покоя выполняли при помощи электрокардиографа ЭК12Т-01-Р-Д, Россия в 12 отведениях со скоростью движение ленты 50, 25 и 10 мм/секунду. Скорость 25 и 10 мм/с использовали с целью поиска, морфологической оценки и количественной фиксации нарушений ритма. Изучали интервал сцепления, связь появления/усиления аритмии с нагрузкой и возможными болевыми или безболевыми ишемическими эпизодами. Пользовались индексами Корнела и Соколова для верификации гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) по данным ЭКГ-исследования. Суточное мониторирование ЭКГ проводили при помощи кардиомонитора «Кардиотехника-04-АД-3», Россия. Желудочковые нарушения ритма классифицировали по Lown B. и Wolf M. (1971). Сонографическое исследование сердца проводили по стандартной методике из трансторакального доступа при помощи эхокардиографа «Sonoscape S22», Китай. При величине индекса миокарда левого желудочка >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 - для женщин констатировали наличие ГЛЖ. После скринингового и инициализирующего этапов, методом случайной выборки больные были рандомизированы в 3 группы наблюдения, статистически однородные по возрасту (1-я и 2-я - t=0,4, р=0,66; 1-я и 3-я - t=1,9, р=0,06; 2-я и 3-я - t=1,5, р=0,12 соответственно), полу (1-я и 2-я - χ2=0,9, р=0,24; 1-я и 3-я - χ2=1,8, р=0,19; 2-я и 3-я - χ2=0,7, р=0,40 соответственно), длительности диабета (1-я и 2-я - t=1,7, р=0,16; 1-я и 3-я - t=0,6, р=0,64; 2-я и 3-я - t=0,1, р=0,92 соответственно), вариантам желудочковых нарушений ритма (1-я и 2-я - t=1,4, р=0,20; 1-я и 3-я - t=0,5, р=0,47; 2-я и 3-я - t=1,1, р=0,23 соответственно). Весь период исследования был подразделен на 3 этапа. На этапе 1 проводили отбор и рандомизацию в группы наблюдения, исследовали исходные параметры, после чего начинали лечение. На этапе 2 выполняли повторные исследования показателей уже на фоне терапии. На этапе 3 изучали отдаленные результаты антиаритмического лечения. Больные принимали двойную глюкозоснижающую терапию, одним из компонентов которой был метформин. Пациенты 1-й группы (n=44) в зависимости от клинической ситуации получали амиодарон орально или внутривенно. Режим его приема определялся клинической ситуацией, противоаритмической эффективностью и переносимостью. Вторым компонентом противоаритмической терапии был бета-адреноблокатор (БАБ). Представители 2-й группы (n=45) получали такое же лечение амиодароном и БАБ, но в сочетании с мельдонием по 500-1000 мг 1-2 раза в сутки 3 месяца с повторением следующего 3-х месячного курса через полгода (суммарно по 2 курса 2 раза в год). Представители 3-ей группы (n=44) получали лечение амиодароном, БАБ, метформином с триметазидином по 35 мг 2-3 раза в день 3-месяца с последующим повторением 3-х месячного курса через полгода (суммарно по 2 курса 2 раза в год). Все пациенты получали базисное лечение ингибитором АПФ или сартаном не зависимо от исходного уровня артериального давления и тяжести артериальной гипертензии; ингибитором ГМГ-Ко редуктазы или фибратом (при выраженной гипертриглицеридемии); дезагрегантом (ацетилсалициловая кислота 75 мг/сутки). При наличии артериальной гипертензии к лечению добавляли с антигипертензивной целью дигидропиридиновый антагонист кальция. Для статистической обработки использовали программу Statistica 6,0 («Statsoft», США). Анализ вида распределения проведен при помощи теста Шапиро-Уилка. При нормальном распределении значимость различий цифровых значений между группами, а также между показателями между этапами исследования в каждой из групп оценивали при помощи t-критерия для зависимых или не зависимых выборок соответственно. Для оценивания влияния желудочковых нарушений ритма на прогноз использовали критерий Крускал-Уоллиса (kKW). При сравнении качественных показателей подсчитывали критерий χ2 (Хи-квадрат). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) был принят равным <0,05. Результаты исследования и их обсуждение Частота классов желудочковых нарушений ритма среди обследованных пациентов была разной. Так, частота класса III составила 54,9%, IVA класса - 26,3%, IVВ класса - 11,3%, V класса - 7,5%. В ходе анализа потенциальных причин инициирующих/потенцирующих электрическую нестабильность миокарда, установлено, что таковыми являются: гипогликемии у 18,0% (kKW=6,1, р=0,04), постпрандиальные гипергликемические «пики» у 37,6% (kKW=8,8, р=0,02), БИМ у 24,8% (kKW=11,6, р=0,007), постинфарктные кардиослеротические изменения у 11,3% (kKW=10,2, р<0,001), гипертрофия левого желудочка у 51,9% (kKW=7,5, р=0,03), диастолическая дисфункция левого желудочка у 15,8% (kKW=6,5, р=0,04), инсулинрезистентность у 84,2% (kKW=9,7, р<0,001), гиперинсулинемия у 72,2% (kKW=6,9, р=0,03). В группе 1 динамика частоты класса III характеризовалась статистически достоверным (р<0,05) уменьшением от этапа к этапу (табл. 1). Таблица 1. Динамика классов желудочковых нарушений ритма на этапах исследования у больных СД 2-го типа Классы Этапы Группы и количество больных на каждом этапе исследования Группа 1 n=44 n=43 n=39 Группа 2 n=45 n=45 n=40 Группа 3 n=44 n=44 n=42 3 I II III 24(54,5%) 22(51,2%)4 19(48,7%)56 24(53,3%) 23(51,1%) 21(52,5%)156 23(52,3%) 26(59,0%)234 27(64,3%)235 4А I II III 12(27,3%) 11(25,6%) 10(25,6%)5 12(26,7%) 11(24,4%) 10(25,0%)5 12(27,3%) 10(22,7%)4 7(16,7%)2356 4В I II III 5(11,4%) 6(13,9%) 6(15,4%) 6(13,3%) 7(15,6%) 6(15,0%) 5(11,4%) 4(9,1%)23 4(9,5%)23 5 I II III 3(6,8%) 4(9,3%) 4(10,3%) 3(6,7%) 4(8,9%) 3(7,5%) 4(9,1%) 4(9,1%) 4(9,5%) Примечания: 1)1 - различия между аналогичными показателями в 1-ой и 2-ой группах статистически достоверны; 2 - различия между аналогичными показателями в 1-й и 3-й группах статистически достоверны; 3 - различия между аналогичными показателями в 2-й и 3-й группах статистически достоверны; 4 - различия между аналогичными показателями на этапах I и II статистически достоверны; 5 - различия между аналогичными показателями на этапах I и III статистически достоверны; 6 - различия между аналогичными показателями на этапах II и III статистически достоверны; 2) Этапы исследования: I - до лечения, II - через 3,5 месяца, III - через год; 3) В каждой ячейке таблицы приведен процент по отношению к числу больных на каждом этапе исследования В группе 2 частота этого же класса также снижалась, однако, если между этапами 1 и 2 в виде тенденции (р>0,05), то между этапами 2 и 3 в виде статистически достоверного (р<0,05) уменьшения. В группе 3, напротив, отмечена статистически достоверная (р<0,05) разница между этапами и, в отличие от групп 1 и 2, в этой группе происходило не уменьшение частоты, а, напротив, ее увеличение. Мы считаем, что в группе 3 увеличение частоты больных с классом желудочковых нарушений ритма III происходило за счет относительного перераспределения части больных из более прогностически негативных классов в более позитивные. Частота класса IVA в группе 1 и 2 снижалась не достоверно (р>0,05), в то время, как в группе 3 она имела статистически значимое (р<0,05) уменьшение, как по сравнению с исходными, так и промежуточными значениями. Частота классов IVВ и V во всех группах изменялась не достоверно (р>0,05). Мы сочли важным остановиться на потенциальных причинах, лежащих в основе электрической нестабильности миокарда при диабете 2-го типа. Особенностями течения гипогликемических проявлений является нередкое отсутствие классических проявлений, таких, как чувство голода, тремор, агрессивность, потливость [4]. У такой категории больных гипогликемические эпизоды чаще возникают ночью в виде кошмарных сновидений, повышения артериального давления или немотивированной тахикардии [6, 7]. Постпрандиальные гипергликемические состояния при СД 2 типа, как правило, протекают бессимптомно, не сопровождаясь появлением либо усилением сухости во рту, жажды и полиурии. БИМ при СД 2 типа регистрируется с частотой от 10 до 50% в зависимости от продолжительности и тяжести диабета, компенсации углеводного обмена, суточной гликемической кривой и пр. [5]. В основе БИМ лежит комплекс нарушений коронарного кровотока, как атеросклеротического генеза, так и утраты болевой чувствительности, обусловленный сложным механизмом нарушения болевой иннервации. При хронической ишемии миокарда в условиях дефицита макроэргических соединений возрастает ригидность стенок желудочков, что приводит к замедлению процессов диастолической релаксации [3]. Неоднородность/неравномерность волны деполяризации и реполяризации миокарда, возникающая в зонах ограниченного венечного кровотока, создает условия для возникновения и циркуляции волны возбуждения и последующего формирования жизнеугрожающих желудочковых аритмий [8]. Наиболее частым механизмом желудочковых аритмий высоких градаций является феномен «ри-энтри» - наличие одностороннего и задержанного проведения волны деполяризации вследствие нарушения межклеточных контактов и гетерогенности распространения и фрагментации волнового фронта деполяризации [5]. В основе желудочковых нарушений ритма высоких градаций часто лежит структурная патология [1, 4]. Морфологическим субстратом ремоделирования миокарда левого желудочка являются процессы, происходящие на всех уровнях структурной иерархии сердца. Молекулярные, клеточные, межуточные изменения при диабете на клиническом уровне проявляются изменениями размера, формы и функциональных возможностей сердца и его полостей в ответ на воздействие комплекса патологических кардиальных и экстракардиальных факторов [5]. Одним из морфологических субстратов, лежащих в основе возникновения/усугубления электрической нестабильности, являются постинфарктные рубцовые зоны и очаги кардиосклероза, которые в условиях диабетической кардиальной невропатии, могут протекать без боли и диагностироваться лишь ретроспективно. ГЛЖ по данным сонографии сердца выявляют у 50-70% больных СД 2-го типа, что является отображением структурного ремоделирования и, косвенно указывает на усиление жесткостных характеристик миокарда [1]. Формирование ГЛЖ у такой категории больных почти всегда обусловлено гипертензивным синдромом, который может иметь как эссенциальное происхождение, так и являться проявлением диабетической нефропатии [2]. Помимо процессов структурного ремоделирования, неравномерность функциональных изменений кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии при ИБС на фоне диабета, создают условия для изменения/нарушения/извращения процессов реполяризации. Именно неоднородность электрофизиологических свойств миокарда, которая является следствием миокардиального аритмогенного субстрата у больных с диастолической дисфункцией при диабете, может создавать основу желудочковых нарушений ритма [5]. В основе возникновения жизнеопасных аритмий лежит структурная и электрофизиологическая патология сердца. Если взаимосвязь проаритмогенных факторов с показателями систолической функции левого желудочка доказана достаточно убедительно, то роль нарушений диастолической функции в формировании электрической нестабильности миокарда остается недостаточно изученным направлением аритмологии [7, 8]. Вероятно, диастолическая дисфункция левого желудочка, как следствие увеличения жесткости миокарда и ухудшения растяжимости, пластичности и податливости, может рассматриваться в качестве одного из важных, частых, хотя и малосимптомных причин, лежащих в основе электрической нестабильности миокарда у диабетической категории больных. Точкой приложения негативного воздействия глюкозотоксичного механизма при СД 2-го являются кардиальные и эндотелиальные структуры [1]. Избыток жирных кислот при диабете в сочетании с дисрегуляцией липидного обмена лежат в основе «липотоксиности». Накопление в миокарде и эпикардиальной ткани триглицеридов и недоокисленных метаболитов сопровождается вторичной метаболической сократительной дисфункцией, активацией гипертрофических процессов, усиленным окислительным стрессом, стимуляцией апоптоза и процессов эндогенного воспаления, что в совокупности ведет как к усилению инсулинрезистентности, так и усугублению уже имеющихся кардиальных проявлений [2]. С гипергликемией и глюкозотоксичностью связано и чрезмерное накопление конечных продуктов гликирования, в том числе макромолекул, неферментативно модифицированных глюкозой во внеклеточном матриксе, что изменяет свойства матричного коллагена и его соотношения с эластином, результатом чего является доминирование жесткостных компонентов матрикса над эластичными. Это является морфологическим субстратом, лежащим в основе ухудшения/изменения/извращения процессов релаксации миокарда, снижения продолжительности диастолы (на ранних этапах ХСН), появления диастолической дисфункции и последующей медленной утратой контрактильных свойств левым желудочком [3]. Накопление конечных продуктов гликирования при СД 2-го типа приводит к так называемому «микрососудистому ремоделированию» в виде утолщения мембран капилляров с образованием микроаневризм, снижению глобальной плотности капиллярного русла и повышению их проницаемости, интенсификации миокардиальной ишемии и развитию в конечном итоге диабетической кардиомиопатии. Выводы 1. У больных СД 2-го типа с желудочковыми нарушениями ритма частота III класса составила 54,9%, IVA класса - 26,3%, IVВ класса - 11,3%, V класса - 7,5%. 2. Потенциальными причинами возникновения/поддержания желудочковых нарушений ритма являются: гипогликемии (у 18,0%), постпрандиальные гипергликемические «пики» (у 37,6%), БИМ (у 24,8%), ГЛЖ (у 51,9%), постинфарктные рубцовые изменения (у 11,3%), диастолическая дисфункция левого желудочка (у 15,8%), инсулинрезистентность (у 84,2%) и гиперинсулинемия (у 72,2%). 3. Триметазидин как компонент комплексной противоаритмической терапии позволил достоверно более эффективно снизить частоту III и IVА классов желудочковых нарушений ритма, причем антиаритмический эффект нарастал пропорционально длительности его приема. Кардиопротекторы (мельдоний и триметазидин) как компоненты комплексной противоаритмической программы, в равной степени не оказывали влияния на частоту желудочковых нарушений ритма высоких градаций.

About the authors

I. V Mukhin

Donetsk State Medical University named after M. Gorky

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России 16, Ilyich Ave., 83003, Donetsk, DPR, Russia

K. S Zubritsky

Donetsk State Medical University named after M. Gorky

Email: email@example.com
аспирант кафедры внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России 16, Ilyich Ave., 83003, Donetsk, DPR, Russia

V. R Miminoshvili

Donetsk State Medical University named after M. Gorky

Email: email@example.com
ассистент кафедры внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России 16, Ilyich Ave., 83003, Donetsk, DPR, Russia

References

Supplementary files