USE OF ORAL ANTICOAGULANTS IN PATIENTS WITH COVID-19: CURRENT SEARCHES AND CONTRADICTIONS

Full Text

Введение Тромбоэмболические события, возникающие на фоне COVID-19, продолжают оставаться актуальной проблемой на сегодняшний день. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 20.02.2023 г. было зарегистрировано более 750 млн. подтвержденных случаев заболевания COVID-19, в том числе более 6 млн. летальных исходов [24]. Оказывая значительное влияние на систему гемостаза, коронавирусная инфекция COVID-19 вызывает нарушения параметров коагуляции, приводя к возникновению артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), особенно у пациентов с коморбидной патологией [2, 9, 14, 25]. Заметно повышенный уровень D-димера также свидетельствует о повышенном риске микротромбоза, связанного с высокой смертностью при COVID-19 [4, 5]. Наиболее тяжелыми тромбоэмболическими осложнениями, требующими к себе особого внимания, являются ишемический инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии. При этом частота распространения ВТЭО зависит от тяжести течения COVID-19 (табл. 1). Так, тромботические события могут достигать 31% у пациентов с COVID-19 в тяжелом состоянии. [6], [7, 8]. Однако, по данным нескольких исследований, основанных на анализе регистров пациентов с COVID-19, у 70-80% пациентов наблюдались легкая или бессимптомная формы, и они лечились амбулаторно [16, 17]. На сегодняшний день недостаточно данных о риске тромбоэмболии у таких пациентов. Некоторые авторы сообщают о частоте ВТЭО в диапазоне от 0% до 1% у амбулаторных пациентов с COVID-19 [18, 19, 20]. Таблица 1. Частота регистрации тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 [3, 21, 23] Лечение Госпитализированные пациенты Пациенты, находящиеся в ОРИТ Амбулаторные пациенты Пациенты, выписанные из стационара НМГ/НФГ в профилактических дозах 14,15% 27,9% Н/Д Н/Д НМГ/НФГ в лечебных дозах 9,7% 23,6% Н/Д Н/Д ПОАК Н/Д Н/Д 1,2% 3,14% Примечание: *Н/Д - нет данных или недостаточно данных, НМГ - низкомолекулярный гепарин, НФГ - нефракционированный гепарин, ПОАК - прямые пероральные антикоагулянты В настоящее время нет единого мнения о целесообразности продленной профилактики тромбоза после выписки из стационара. Согласно актуальной на сегодняшний день версии временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19 продленная профилактика ВТЭО может быть использована при наличии одного из следующих факторов риска: возраст старше 60 лет, госпитализация в ОРИТ, активное злокачественное новообразование, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, концентрация D-димера в крови, в 2 раза превышающая верхнюю границу нормы [1]. Коагулопатия при COVID-19 требуют поиска оптимальной антикоагулянтной терапии и более детального, глубокого изучения проблемы. Наиболее информативными и масштабными исследованиями в области применения ПОАК при COVID-19 - ассоциированной коагулопатии являются крупные рандомизированные контролируемые испытания - MICHELLE и ACTION [10, 13]. Цель исследования - проанализировать эффективность и безопасность пероральных антикоагулянтов в различных дозах у пациентов с COVID-19 после стационарного лечения на основании данных крупных рандомизированных исследований. Результаты исследования и их обсуждение Одним из первых крупномасштабных рандомизированных исследований, в котором была затронута проблема назначения продленной антикоагулянтной терапии, является исследование MICHELLE [10]. В исследовании принимали участие пациенты, которые были выписаны из стационара, где проходили лечение по COVID-19. В исследовании принимало участие 318 пациентов [10]. Критериями включения являлись: пациенты, выписанные из стационара, где проходили лечение по COVID-19 не менее 3 дней; подтвержденным ПЦР-тестом на SARS-CoV2, антиген-тестом либо IgM; повышенный риск ВТЭО, возраст 18 лет и старше. В условиях стационара пациенты получали профилактические дозы нефракционированного гепарина (5000 МЕ 2-3 раза в сутки), эноксапарина (40 мг подкожно 2 раза в сутки) либо фондапаринукса (2,5 мг 1 раз в сутки). Риск ВТЭО (табл.2) рассчитывался с помощью шкалы IMPROVE VTE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) (2-3 балла) и уровнем D-димера более 500 нг/мл или 4 балла по шкале IMPROVE VTE (не зависимо от уровня D-димера) [10]. Таблица 2. Оценка риска развития венозных тромбоэмболических осложнений - шкала IMPROVE VTE [15] Факторы риска Баллы Венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе 3 Известная тромбофилия (дефицит протеина С или S, фактор V Лейден, волчаночный антикоагулянт) 2 Парез или паралич нижних конечностей 2 Злокачественное новообразование (кроме не меланомы кожи) в любое время последние 5 лет 2 Пребывание в отделении (блоке) интенсивной терапии 1 Полная иммобилизация ≥7 дней (нахождение в кровати или на стуле с выходом в туалет или без него) 1 Возраст >60 лет 1 Примечание: низкий риск - 0-1 балл, умеренный риск - 2-3 балла, высокий риск - 4 и более баллов Через 24 ч. после завершения стационарного лечения пациенты были рандомизированы в две группы: первая группа получала ривароксабан 10 мг в сутки на протяжении 35 дней (n=159 [50%]), вторая группа не получала антикоагулянты (n=159 [50%]). Было организовано два контрольных визита пациентов: на 7 день после рандомизации (мог быть использован телефонный опрос) и на 35 день. На втором визите выполняли КТ-ангиографию легких и двухстороннюю ультразвуковую доплерографию вен нижних конечностей. Первичными конечным точками эффективности являлись симптоматические или фатальные тромбоэмболии, бессимптомные тромбоэмболии [11], выявленные с помощью УЗИ и КТ-ангиографии, и симптоматической артериальные тромбоэмболии (инфаркт миокарда, ишемический инсульт). Также, использовались вторичные точки эффективности: комбинация смертность от всех причин, включая смерть от сердечно-сосудистых событий. Безопасность оценивалась возникновением больших и клинически значимых небольших кровотечений, в соответствии с критериями международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) [11]. У 3,14% пациентов, получавших ривароксабан, и у 9,43% пациентов из контрольной группы были зафиксированы ВТЭО (ОР 0.33, 95% ДИ 0,13-0,90; p=0,0293), что отражает снижение относительного риска на 67%. Вторичными исходами эффективности являлись симптоматическая и фатальная венозная тромбоэмболия, которая возникла у 0,63% пациентов, получавших ривароксабан по сравнению с 5,03% пациентов контрольной группы (ОР 0,13, 95% ДИ 0,02-0,99, р=0,0487); симптоматическая венозная тромбоэмболия и смертность от всех причин наблюдалась у 2,52% пациентов в группе ривароксабана и у 5,66% пациентов контрольной группы (ОР 0,44, 95% ДИ 0, 14-1,41;р=0,1696); сочетание симптоматической венозной тромбоэмболии, инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти произошло у 0,63% пациентов в группе ривароксабана и у 5,66% пациентов в контрольной группе (ОР 0,11, 95% ДИ 0,01-0,87, p=0,0360). В обеих группах не было зафиксировано клинически значимых кровотечений, определяемых по шкале ISTH. Наблюдались малые, не имеющие клинической значимости кровотечения, что соответствовало профилю безопасности, наблюдаемому в исследовании MARINER [12] (рис. 1), которое служило основой для данного исследования. Рис. 1. Результаты исследования MICHELLE [10] Таким образом, данные, полученные в исследовании MICHELLE, свидетельствуют о том, что продленная антикоагулянтная терапия после госпитализации по случаю COVID-19 улучшает клинические исходы, снижая риск возникновения ВТЭО, по сравнению с ее отсутствием. Провести сравнение эффективности и безопасности применения ПОАК и парентеральных антикоагулянтов при COVID-19 позволило исследование ACTION [13]. ACTION - открытое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование. В данном исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии ривароксабаном и парентеральными антикоагулянтами в течение 30 дней с начала госпитализации. В исследовании приняли участие 614 госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (также подтвержденной тестом ПЦР, антиген-тестом либо IgM), которые были рандомизированы в две группы: в первой группе (50%) пациенты получали антикоагулянтную терапию в течение 30 дней ривароксабаном в дозе 20 мг в сутки либо эноксапарином 1 мг/кг два раза в сутки (у нестабильных пациентов)), с последующим переходом на ривароксабан. Пациенты второй группы (50%) получали профилактические дозы нефракционированного гепарина (5000 МЕ 2-3 раза в сутки) или эноксапарина (40 мг подкожно 2 раза в сутки), до достижения АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше среднего нормального значения. Пациентам, с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин или тем, кто принимал азитромицин, получали уменьшенную дозу ривароксабана 15 мг один раз в сутки. Основными критериями включения были повышенная концентрация D-димера > 500 нг/мл и сохраняющиеся симптомы COVID-19 в течении 14 дней до рандомизации и возраст, 18 лет и старше. В терапевтической группе 9% пациентов первоначально получали эноксапарин, а <1% получали нефракционированный гепарин; из этих 9% пациентов семеро были в стабильном состоянии при рандомизации, но стали нестабильны до приема первой дозы ривароксабана. Остальные 90% пациентов в терапевтической группе получали ривароксабана, из которых 76% получали 20 мг один раз в день, а 24% - 15 мг один раз в день. Из группы профилактической антикоагулянтной терапии 84% пациентов начали лечение эноксапарином и 16% - нефракционированным гепарином. Один пациент был выписан в день поступления. 13% пациентам была назначена расширенная профилактика после выписки из стационара (тем, кто имел повышенный риск ВТЭО). Первичными конечными точками эффективности являлись анализ смертности, продолжительности пребывания в стационаре или продолжительность оксигенотерапии в течение 30 дней, а также два вторичных комбинированных исхода: ВТЭО, в том числе инфаркт миокарда, инсульт и смертность от всех причин. Безопасность оценивалась возникновением больших и клинически значимых небольших кровотечений, в соответствии с критериями ISTH. Частота тромботических событий на 30-й день существенно не отличалась между группами, также как и сочетание венозной тромбоэмболии, инфаркта миокарда, инсульта, системной эмболии или серьезных неблагоприятных событий со стороны конечностей (ОР 0·). 75 [95% ДИ 0,45-1,26], р=0,32). Первичный результат безопасности большого или клинически значимого небольшого кровотечения, определяемого ISTH, наблюдался у 8% пациентов, получавших терапевтическую антикоагулянтную терапию, и у 2% пациентов, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию (ОР 3,64 [95% ДИ 1,61-8,27], р=0·0010. Одно фатальное внутричерепное кровотечение произошло у клинически нестабильного пациента в терапевтической группе во время приема эноксапарина. Различные по степени тяжести кровотечения возникли у 12% пациентов, получавших терапевтическую антикоагулянтную терапию, и у 3%, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию (ОР 3,92 [95% ДИ 1,92-8,00], p <0,0001). В результате, исследование ACTION (рис. 2) демонстрирует нам, что антикоагулянтная терапия ривароксабаном или эноксапарином с последующим назначением ривароксабана в дозе 20мг до 30-го дня у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и повышенной концентрацией D-димера, не улучшала клинические исходы, при этом увеличивала риск возникновения кровотечений, по сравнению с профилактической антикоагулянтной терапией. Рис. 2. Результаты исследования ACTION [13] Не менее интересным исследованием, открывающим иной взгляд на проблему COVID-19 - ассоциированной коагулопатии является ретроспективное, обсервационное исследование, проведенное в Тунисе, результаты которого опубликованы в августе 2022 г. [21]. Целью исследования были оценка частоты ВТЭО, а также исходы антикоагулянтной терапии и геморрагических осложнений. В исследовании приняли участие 2089 пациентов с COVID-19, которые проходили лечение амбулаторно. Критериями включения были: возраст 18 лет и старше, положительный тест на SARS-CoV2 (ПЦР либо экспресс-тест) и амбулаторное лечение. Не были включены в исследование пациенты, которые имели показания к госпитализации, но отказались от нее и те, кто принимает ПОАК на постоянной основе по сопутствующей патологии. Конечными точками эффективности являлись симптоматические венозные тромбоэмболии, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и острой ишемии конечностей. Безопасность оценивалась по возникновению больших и малых кровотечений, в соответствии с рекомендациями Международного общества тромбоза и гемостаза [22]. Перед началом исследования были зарегистрированы демографические данные пациентов и исходные клинические характеристики, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска, клиническая картина COVID-19, D-димер, препараты для лечения COVID-19, сопутствующие лекарственные препараты, антикоагулянты. Клиническая картина COVID-19 была среднетяжелой у 254 пациентов (12,2%), легкой у 1623 пациентов (77,7%) и бессимптомной у 212 пациентов (10,1%). В качестве антикоагулянтов использовались ривароксабан в дозе 10 мг в сутки и эноксапарин в профилактической (4000 ЕД 1 раз в сутки), промежуточной (4000 ЕД 2 раза в сутки) и лечебной (1 мг/кг два раза в день) дозах. Антикоагулянты были назначены 472 пациентам (22,5%): 78 пациентов (3,7%) получали только ривароксабан 10 мг в сутки, 380 пациентов (18,1%) получали только эноксапарин в профилактической дозе, а 14 пациентов сначала получали эноксапарин, а затем перешли на ривароксабан (0,6%). 256 пациентов получали профилактическую дозу эноксапарина, 21 пациент получал терапевтическую дозу и 103 получили промежуточную дозу. Оценка риска ВТЭО оценивалась по шкале IMPROVE. Согласно оценке IMPROVE, только 6% пациентов были отнесены к группе высокого риска осложнений ТЭЛА. Чрезмерное назначение тромбопрофилактики было отмечено у 19,5% пациентов, а недостаточное - у 1,6% пациентов. Венозные и артериальные ВТЭО произошли в 1% случаев (n = 20), а 30-дневная смертность от всех причин произошла в 0,9% (19 случаев). Наблюдались несмертельные осложнения ВТЭО у 14 пациентов, фатальные осложнения ВТЭО у 6 пациентов и смерть без признаков осложнений ВТЭО у 13 пациентов. В общей сложности 30-дневная смерть наступила у 20 пациентов (1,6%). Частота венозных и артериальных осложнений ТЭЛА была значительно выше у пациентов старше 70 лет (3,5% против 0,8%), у пациентов с заболеваниями сердца (5,1% против 0,8%), особенно у тех, кто страдает ишемической болезнью сердца, у пациентов с признаками COVID-19 на компьютерной томографии (5,1%против 0,6%) и в случае среднетяжелой клинической формы по сравнению с другими клиническими проявлениями (3,9% против 0,5%). Только у 23,9% когорты был выявлен по крайней мере один фактор высокого риска ВТЭО. В соответствии с бельгийскими рекомендациями, было отмечено чрезмерное назначение антикоагулянтов у 13,5% пациентов и недостаточное назначение у 7,9% пациентов. Таким образом, частота тромбоэмболических осложнений у амбулаторных пациентов с COVID-19 довольно низкая. Данное обсервационное исследование показало, что в клинической практике существует чрезмерное назначение антикоагулянтов [21]. В настоящее время идет активное изучение проблемы антитромботической терапии у амбулаторных пациентов с COVID-19. Учитывая удобство применения, режим дозирования и доступность, прямые пероральные антикоагулянты остаются перспективным объектом исследования и кандидатами на препараты первой линии для лечения коагулопатии COVID-19 в амбулаторной практике. С высокой долей вероятности можно утверждать, что продленная профилактика ПОАК после госпитализации пациентов с COVID-19 может снизить риски ВТЭО и улучшить течение болезни, в первую очередь у пациентов, с 2-3 баллами и более по шкале IMPROVE VTE и повышенным уровнем D-димера. В тоже время, в амбулаторной практике существует тенденция к избыточному назначению антикоагулянтов, особенно при легком течении COVID-19, тем более учитывая относительно низкую вероятность ВТЭО у пациентов с COVID-19, находящихся на амбулаторном лечении. Заключение По результатам завершенных на данный момент исследований можно сделать вывод, что применение ПОАК способствует снижению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19, выписанных из стационара, улучшает клинические исходы и прогноз для жизни. В тоже время, применение ривароксабана в дозе 20 мг в сутки увеличивало риск возникновения клинически значимых кровотечений, при этом, не улучшая прогноз, а применение антикоагулянтов при легком течении COVID-19 у пациентов получающих лечение амбулаторно было, вероятно, нецелесообразным. Необходимо проведение более крупных исследований в области применения антикоагулянтов у амбулаторных пациентов с COVID-19.

About the authors

V. I Petrov

Volgograd State Medical University

Email: email@example.com
заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации 1, Pavshih Borzov Sq., 400131, Volgograd, Russia

O. V Shatalova

Volgograd State Medical University

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации 1, Pavshih Borzov Sq., 400131, Volgograd, Russia

N. P Stetsckiy

Volgograd State Medical University

Email: email@example.com
аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий амбулаторно-поликлиническим отделением №1 ГУЗ «Поликлиника №2» 1, Pavshih Borzov Sq., 400131, Volgograd, Russia

M. S Klikova

Volgograd State Medical University

Email: email@example.com
ассистент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации 1, Pavshih Borzov Sq., 400131, Volgograd, Russia

I. A Komissarova

Polyclinic N2

Email: email@example.com
заведующий терапевтическим отделением №5, врач-инфекционист ГУЗ «Поликлиника № 2», г. Волгоград 8, Metallurgov Ave., 400007, Volgograd, Russia

References

Supplementary files