LONG-TERM RISK FACTORS FOR CEREBROVASCULAR COMPLICATIONS IN CANCER PATIENTS WHO HAVE RECEIVED RADIATION THERAPY

Full Text

Введение Широкое распространение современных методов противоопухолевой терапии, среди которых основным методом является лучевая терапия (ЛТ), применявшаяся более чем у 50% больных раком [14, 22], существенно повысило эффективность лечения больных с онкологической патологией. Вместе с тем в последние годы наблюдается прирост заболеваемости и смертности онкологических больных от сердечно-сосудистых осложнений, вызванных побочными эффектами противоопухолевого лечения [1, 42], и инсультов, частота которых возрастает с увеличением времени выживания и долгосрочной выживаемости пациентов после лучевой терапии [20, 27, 29, 33]. Одной из причин снижения продолжительности жизни после противоопухолевого лечения вследствие возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или отдаленных сердечно-сосудистых осложнений является ускорение развития атеросклеротических процессов после лучевой терапии и кардиотоксичность некоторых видов химиотерапии [11, 18, 31, 37]. В 76,3% случаев смертность от ССЗ вызвана болезнями сердца, риск смертности по этой причине среди выживших был самым высоким у тех, кому диагноз был поставлен в возрасте <35 лет, высокий риск (3,93; 95%ДИ 3,89-3,97) сохранялся в течение первого года после постановки диагноза рака и продолжал оставаться повышенным на протяжении всего периода наблюдения по сравнению с общей популяцией. Наиболее высокая смертность от ССЗ наблюдалась среди больных раком молочной железы, простаты или мочевого пузыря [36]. Онкологическое заболевание является фактором риска развития цереброваскулярных осложнений, которые могут возникать до, во время или спустя годы после лечения [13, 19]. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания имеют около 15% больных с онкологической патологией. Ишемический инсульт чаще развивается у молодых пациентов с активным онкологическим процессом [19]. По данным Cacho-Díaz B et al. (2018) [15] доля пациентов с коморбидным состоянием, из числа включенных в исследование, составила 71%. Среди коморбидных состояний часто встречаются артериальная гипертензия (58,9%), ишемическая болезнь сердца (36,6%) и хроническая сердечная недостаточность (24,1%) [5]. Острые нарушения мозгового кровообращения и, в частности, ишемический инсульт (далее - ИИ или инсульт) являются заболеваниями с гетерогенными и многочисленными факторами риска, что существенно затрудняет выявление причин так называемого криптогенного инсульта (КИ) и, соответственно, выбор оптимальной антитромботической терапии в качестве вторичной профилактики. Обращает на себя внимание тот факт, что у 10-20% пациентов с КИ при обследовании выявляют онкологическое заболевание (ОЗ), а около 50% ИИ у онкологических больных относятся к криптогенным инсультам, что значительно выше, чем у пациентов без онкологической патологии. Таким образом, причиной развития ИИ могут быть как онкологическое заболевание (ОЗ), так и методы его лечения [8]. Ведущим патогенетическим механизмом в развитии цереброваскулярных осложнений может быть прямой токсический эффект на эндотелий сосудов химио- и лучевой терапии. Отмечается, что вазотоксические эффекты химио- и лучевой терапии могут приводить к преждевременной инвалидизации и смерти среди выживших лиц с ОЗ [6]. Риск возникновения ИИ возможно связан с агрессивностью новообразований - наиболее высокий риск ИИ регистрируется среди пациентов с раком легкого, поджелудочной железы и колоректальным раком [30]. Геморрагический инсульт может возникнуть при метастатическом поражении головного мозга, коагулопатиях вследствие рака или как осложнение химиотерапии. Ишемический инсульт также может быть осложнением метастатического заболевания с местной инвазией в сосуды, протромботическими нарушениями, осложнением химиотерапии или последствием лучевой терапии головы и шеи [9]. Инсульт может быть начальным проявлением рака или следовать за диагнозом рака, при этом риск инсульта остается повышенным даже через 10 лет после постановки диагноза рака [40]. Частота развития инсульта связана с частотой возникновения рака. Чаще встречается ишемический инсульт вследствие тромбоза и кардиоэмболии. Пол, сопутствующие заболевания и тип сердечно-сосудистых заболеваний имеют прогностическое значение [15]. Этиология инсульта, как начального проявления рака, включает традиционные факторы (атеросклероз крупных артерий, окклюзия мелких сосудов, кардиэмболия) и факторы, ассоциированные с раком - коагулопатия и опухолевая эмболия [4]. Цереброваскулярные осложнения и кардиоваскулярные заболевания, развивающиеся вследствие лучевой терапии, являются основными причинами смертности онкологических больных в отдаленном периоде. Выявлена тесная связь между развитием ССЗ у долговременно выживших после рака и радиационным воздействием [32]. Вероятность развития инсульта у пациентов в отдаленном периоде после краниальной лучевой терапии, проводившейся в детском возрасте, зависит от дозы облучения: при дозе облучения 30-49 Гр отношение рисков составляло 5,9, а при дозе 50 Гр и более - 11,0 [34]. Поздние эффекты противоопухолевой терапии такие, как ишемическая болезнь сердца, инсульт и сердечная недостаточность, хорошо изучены у пациентов в возрасте (<40 лет на момент постановки диагноза). Установлено, что частота больших коронарных событий линейно увеличивалась в течение первых пяти лет и до 30 лет после лучевой терапии - 7,4 % на 1 Грей (р<0,001) [35]. Гораздо меньше известно о ССЗ, развившихся в отдаленной перспективе у пациентов старше 40 лет. Важную роль играет область облучения. Так, в частности, развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, выживших после рака грудной клетки в отдаленном периоде, напрямую связано с облучением грудной клетки [10, 13]. В связи с вышеизложенным проблема побочных эффектов противоопухолевого лечения, в частности лучевой терапии, приобрела в настоящее время высокую актуальность. Цель исследования - изучить на основе анализа публикаций зарубежных и отечественных авторов причины и вероятность развития цереброваскулярных осложнений лучевой терапии онкологических больных в долгосрочном периоде. Методика Проведен поиск научных публикаций в PubMed / MEDLINE, CrossRef. eLIBRARY / РИНЦ и CyberLeninka за период 2002-2023 гг. по ключевым словам: «рак», «цереброваскулярные осложнения», «лучевая терапия», «возраст», «доза облучения». Извлекаемые публикации включали автора/(ов), год публикации, объектов исследования и их характеристики (количество, возраст, дозы облучения), размер выборки групп, основные результаты и оценку воздействия. Критерии включения в обзор: дизайн исследований (поперечное, случай-контроль или когортное), в которых изучалась вероятность развития ЦВБ у получавших и не получавших лучевую терапию; доза облучения; наличие средних групповых значений (M) со стандартным отклонением (SD), стандартной ошибкой среднего (SE), значений относительного риска (ОР) или достаточных данных для их расчета. Критерии исключения: небольшой размер выборки, недостаточная информация о воздействии факторов и о результатах исследования. По названию и аннотации было отобрано 85 исследований, из которых критериям включения соответствовало 42 исследования. Систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов выполнялась в электронных таблицах Microsoft Excel 2016. Вероятность развития инсульта после лучевой терапии оценивали с использованием относительного риска (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Для выявления взаимосвязи между зависимыми и независимыми переменными использовали корреляционно-регрессионный анализ. Оценка значимости различий проводилась при помощи критерия c². Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. Результаты исследования В анализ было включено 12 исследований, содержащих цифровые данные (материал), позволяющие оценить вероятность развития цереброваскулярных осложнений, возникающих в отдаленном периоде после лучевой терапии. В табл. 1 представлены данные из публикаций, включенных в исследование. Таблица 1. Данные из публикаций, включенных в исследование Источник Всего больных Возраст, лет Область облучения или вид рака Средняя доза, Гр Частота пациентов, % С ЛТ / в т.ч. с инсультом Без ЛТ/ в т.ч. с инсультом Haynes J.C. et al., 2002 [25] 413 80 Голова (шея) 64,14 70,5 / 6,9 29,5 / 7,4 Campen C.J. et al., 2012 [16] 431 21 Голова (шея) 54 61,0 / 4,9 39,0 / 0,6 Mueller S. et al., 2013 [34] 18204 20 Голова (шея) 50 77,9 / 2,1 22,1 / 0,4 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] 1360 18 Голова (шея) 39,2 49,4 / 4,2 50,6 / 0,7 El-Fayech C. et al., 2017 [24] 3172 18 Голова (шея) 22 69,4 / 3,2 30,6 / 0,4 De Bruin M.L. et al., 2009 [21] 2201 52 Лимфома Ходжкина 66 27,7 / 3,4 72,3 / 0,1 Hung S.K. et al., 2014 [28] 560 65 Рак легкого 64,8 20,0 / 6,3 80,0 / 1,1 Arthurs E. et al., 2016 [12] 14069 55 Голова (шея) Н/д 77,8 / 4,4 22,2 / 4,9 Huang Y.S. et al., 2011 [26] 10172 53 Голова (шея) Н/д 56,8 / 2,9 43,2 / 2,9 Chu C.N. et al., 2013 [17] 4615 51,2 Голова (шея) Н/д 77,9 / 1,6 22,1 / 2,0 van den Belt-Dusebout A.W. et al., 2006 [38] 2512 38,3 Рак яичек Н/д 44,4 / 2,4 48,7 / 1,1 Donnellan E. et al., 2017 [23] 344 63 Средостение Н/д 50,0 / 8,1 50,0 / 8,7 Примечание: Н/д - нет данных Как видно из таблицы, в 8-и источниках область облучения являлась голова (шея), но дозы были приведены только в семи источниках. Статистически значимые различия между частотами инсульта среди пациентов с ЛТ и без ЛТ не обнаружены (p>0,05). Выявлена корреляция между возрастом и частотой инсульта среди пациентов после ЛТ и не получавших ЛТ - соответственно r= 0,535 (p<0,1) и r= 0,697 (p<0,05). Статистически значимой корреляции между дозой ЛТ и частотой инсульта не обнаружено (r= 0,513; p>0,05). Величину ОР инсульта рассчитывали от количества пациентов, прошедших ЛТ, с учетом области облучения или вида рака. Результаты оценки ОР представлены в табл. 2. Таблица 2. Оценка взаимосвязи между количеством инсультов у пациентов, прошедших лучевую терапию, и у пациентов, проходивших лечение без облучения Источник Область облучения или вид рака ОР (95% ДИ) Хи-квадрат Значение Р Haynes J.C. et al., 2002 [25] Голова (шея) 0,93 (0,41-2,1) 0,033 0,835 Campen C.J. et al., 2012 [16] Голова (шея) 8,68 (1,13-67,01) 6,166 0,014 Mueller S. et al., 2013 [34] Голова (шея) 4,95 (3,03-8,08) 50,18 <0,001 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] Голова (шея) 5,94 (2,28-15,47) 16,99 <0,001 El-Fayech C. et al., 2017 [24] Голова (шея) 7,93 (2,89-21,78) 22,63 <0,001 De Bruin M.L. et al., 2009 [21] Лимфома Ходжкина 54,86 (7,63-408,76) 51,02 <0,001 Hung S.K. et al., 2014 [28] Рак легкого 5,54 (1,73-17,77) 11,26 0,003 Arthurs E. et al., 2016 [12] Голова (шея) 0,89 (0,74-1,08) 1,4 0,239 Huang Y.S. et al., 2011 [26] Голова (шея) 1,01 (0,8-1,27) 0,000 0,954 Chu C.N. et al., 2013 [17] Голова (шея) 0,84 (0,5-1,39); 0,48 0,490 van den Belt-Dusebout A.W. et al., 2006 [38] Рак яичек 2,14 (1,12-4,1) 5,5 0,026 Donnellan E. et al., 2017 [23] Средостение 0,93 (0,43-1,99) 0,04 0,846 Анализ приведенных в табл. 2 данных, показывает, что при облучении головы частота статистически значимых значений ОР составила 50,0%, других локализаций - 75,0%. Наиболее высокий риск инсульта выявлен у пациентов с лимфомой Ходжкина (ОР=54,86, 95% ДИ: 7,63-408,76; p<0,001) [21], на 2-м и 3-м местах по этому показателю находятся пациенты после краниальной ЛТ - соответственно ОР= 8,68 (1,13-67,01; p=0,014) [16] и ОР=7,93 (2,89-21,78; p<0,001) [24]. Для оценки влияния дозы на частоту инсульта сравнивали количество пациентов с высокой дозой с пациентами, облученными в меньших дозах. Результаты представлены в табл. 3. Таблица 3. Оценка взаимосвязи между дозой облучения и количеством инсультов у пациентов с лучевой терапией Источник, область облучения или вид рака Доза, Гр Источник, область облучения или вид рака Доза, Гр ОР (95%ДИ) ² p Голова (шея) Haynes J.C. et al., 2002 [25] 64,14 El-Fayech C. et al., 2017 [24] 22,0 2,25 (1,35-3,75) 10,08 0,003 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] 39,2 1,7 (0,94-3,07) 3,14 0,105 Mueller S. et al., 2013 [34] 50,0 3,51 (2,2-5,61) 31,34 <0,001 Campen C.J. et al., 2012 [16] 54,0 1,42 (0,69-2,91) 0,92 0,372 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] 39,2 El-Fayech C. et al., 2017 [24] 22,0 1,32 (0,85-2,07) 1,53 0,216 Mueller S. et al., 2013 [34] 50 0,64 (0,49-0,83) 11,08 <0,001 Campen C.J. et al., 2012 [16] 54 1,58 (0,86-2,9) 2,25 0,133 Лимфома Ходжкина De Bruin M.L. et al., 2009 [21] 66,0 El-Fayech C. et al., 2017 [24] 22,0 1,09 (0,66-1,79) 0,11 0,739 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] 39,2 0,82 (0,46-1,46) 0,45 0,560 Mueller S. et al., 2013 [34] 50,0 1,7 (1,08-2,67) 5,45 0,029 Campen C.J. et al., 2012 [16] 54,0 0,69 (0,34-1,39) 1,1 0,340 Рак легкого Hung S.K. et al., 2014 [28] 64,8 El-Fayech C. et al., 2017 [24] 22,0 2,03 (0,91-4,52) 3,12 0,096 van Dijk I.W. et al., 2016 [39] 39,2 1,6 (0,68-3,76) 1,19 0,311 Mueller S. et al., 2013 [34] 50,0 3,17 (1,46-6,88) 9,54 0,009 Campen C.J. et al., 2012 [16] 54,0 1,28 (0,05-3,3) 0,27 0,619 Из табл. 3 видно, что у пациентов после краниальной ЛТ, риск инсульта у облученных в дозе 64,14 ГР [25] в 2,25 (1,35-3,75; p= 0,003) и в 3,51 (2,2-5,61; p < 0,001) раза превышал вероятность этого осложнения у пациентов, облученных в дозах соответственно 22,0 Гр [24] и 50,0 Гр [34]. При сравнении пациентов, облученных в дозах 22,0 Гр [24] и 50,0 Гр [34], оказалось, что риск инсульта у облученных в меньшей дозе [24] в 1,56 (p < 0,001) раза превышал риск у облученных в более высокой дозе [34]. Риск инсульта у пациентов с лимфомой Ходжкина [21] и раком легкого [28], облучавшихся соответственно в дозах 66,0 и 50,0 Гр, в 1,7 (1,08-2,67; p= 0,029) и в 3,17 (1,46-6,88; p= 0,009) раза превышал риск этой патологии у пациентов после краниальной ЛТ [34]. Риск инсульта у пациентов с раком легкого [28] в 1,87 (p= 0,179) раза выше, чем у пациентов с лимфомой Ходжкина [21]. При сравнении пациентов с облучением головы по возрасту установлено, что вероятность инсульта у пациентов в возрасте 18 лет [39] в 1,46 (0,97-2,2; p= 0,067) и 2,61 (1,65-4,12; p < 0,001) раза выше, чем у пациентов соответственно 53 [9] и 51,2 [17] лет. Влияние возраста и дозы облучения на частоту инсульта изучали с помощью корреляционно-регрессионного анализа. Результаты представлены в табл. 4. Таблица 4. Зависимость частоты инсульта от возраста и дозы облучения Факторы риска инсульта Итоговые статистики R R² P Возраст пациентов, проходивших ЛТ 0,535 0,287 0,073 Возраст пациентов, не проходивших ЛТ 0,697 0,486 0,012 Доза облучения 0,602 0,363 0,282 Из табл. 4 видно, что влияние возраста статистически значимо у пациентов, не получавших ЛТ, и довольно близко к этому уровню у пациентов после ЛТ. Доза облучения, как фактор риска возникновения инсульта, статистически не значим. Вклад в дисперсию, объясненную этими факторами, составил соответственно 89,8 и 10,2%. Обсуждение результатов исследования В качестве основного показателя связи между лучевой терапией и частотой инсульта использовался относительный риск. Оценить величину эффекта по среднегодовой частоте инсультов не представилось возможным из-за отсутствия или недостаточности таких данных в изученной литературе. Оценка риска инсульта в отдаленном периоде базировалась в основном на данных источников, в которых исследовались последствия краниальной лучевой терапии. Обнаружена близкая к статистически значимой корреляция между возрастом и частотой инсульта у пациентов после ЛТ (r= 0,535; p < 0,1), у пациентов, не получавших ЛТ, эта ассоциация более высокая (r= 0,697; p < 0,05). Статистически значимой корреляции между дозой ЛТ и частотой инсульта не установлено (r= 0,513; p > 0,05). Возможно, это связано с тем, что дозы были приведены только в семи источниках, кроме того, оказывает влияние и размер выборки, разный во всех анализируемых источниках. Статистически значимое повышение риска инсульта после ЛТ наблюдалось при некоторых видах рака и более молодом возрасте пациентов, в частности, риск инсульта у пациентов с раком головы и шеи был самым высоким у лиц моложе 40 лет [17]. У пациентов в возрасте > 60 лет риск был ниже, а у пациентов до 60 лет частота инсультов после облучения обратно пропорциональна возрасту [27]. Обратная связь цереброваскулярной болезни с возрастом (r= - 0,924; p= 0,249) обнаружена и у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС [7]. Важную роль играют такие факторы, как область облучения [13], доза и вид рака. Наиболее высокий риск инсульта в зависимости от области облучения или вида рака выявлен у пациентов с лимфомой Ходжкина (54,86; p < 0,001) [21], риск инсульта у пациентов после краниальной ЛТ (8,68; p= 0,014) [16] и (7,93; p < 0,001) [24] ниже риска при лимфоме Ходжкина соответственно в 6,3 и 6,9 раза. Влияние области облучения на вероятность инсульта было выявлено и в других исследованиях [34, 23]. Оценка влияния дозы у пациентов с облучением головы показала, что риск инсульта у облученных в дозе 64,14 ГР [25] в 2,25 (p= 0,003) и в 3,51 (p < 0,001) раза превышал риск у пациентов, облученных в дозах соответственно 22 Гр [24] и 50 Гр [34]. При сравнении сопоставимых по возрасту пациентов с дозами 22,0 [24] и 50,0 Гр [34] повышенный риск инсульта (1,56; p= 0,001) обнаружен у пациентов с меньшей дозой [24], что, возможно, обусловлено различием в размерах выборки (табл. 1). Риск инсульта у пациентов с лимфомой Ходжкина [21] и раком легкого [28], облучавшихся соответственно в дозах 66,0 и 50,0 Гр, в 1,7 (p= 0,029) и в 3,17 (p= 0,009) раза выше риска инсульта у пациентов [34] после краниальной ЛТ. Риск инсульта у пациентов с раком легкого [28] в 1,87 раза выше, чем у пациентов с лимфомой Ходжкина [21], выявленное различие статистически не значимо (p= 0,179). Объяснённая влиянием двух факторных признаков (возраст и доза облучения) дисперсия достигает 66,3%, в том числе 89,8% обусловлено влиянием возраста и 10,2% - дозой облучения. Возможно [27], что частота инсульта после противоопухолевого лечения связана не только с дозой и областью облучения, но и с интервалом лучевой терапии, а также с другими факторами, такими как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца [41]. Повышенная частота цереброваскулярной патологии наблюдается также и при облучении в малых дозах. Риск заболеваемости цереброваскулярными болезнями (МКБ-10: I60-I69) ликвидаторов последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС и смертности по этой причине зависел от дозы облучения, периода (времени входа в зону аварии) и длительности участия в аварийно-восстановительных работах. К группе повышенного риска по заболеваемости относятся ЛПА 1986 года, облученные в дозе >0,15 Гр менее чем за 6 недель, коэффициент избыточного относительного риска у них составляет ERR/Гр= 0,64 (95% ДИ: 0,38-0,93; p<0,001) [29]. Избыточный относительного риска (ERR) смертности ликвидаторов от цереброваскулярных заболеваний равен 1,13 (95%ДИ: 0,02-2,59; р=0,05) [2, 3]. Заключение Рост распространенности цереброваскулярных осложнений среди пациентов с онкологическими заболеваниями ведет к увеличению риска нежелательных последствий противоопухолевого лечения, влияющих на качество жизни и выживаемость в отдаленном периоде. Негативные последствия высокодозной лучевой терапии требуют повышения эффективности диагностики, методов профилактики и лечения цереброваскулярных осложнений в межкурсовой период и по завершении противоопухолевого лечения. Частота развития этих последствий зависит не только от противоопухолевой терапии, но и от факторов риска цереброваскулярной патологии, возникших до онкологического заболевания. Цереброваскулярные заболевания возникают не только у онкологических пациентов после лучевой терапии в высоких дозах, но и при облучении в малых дозах у лиц, профессионально контактирующих с источниками ионизирующего излучения, и участников ликвидации последствии радиационных аварий. Проблема предупреждения и снижения частоты отдаленных последствий радиационного воздействия продолжает оставаться актуальной. Для её решения необходима разработка на основе современных достижений целенаправленных стратегий диагностики, профилактики и лечения онкологических больных и участников ликвидации последствии аварии на Чернобыльской аварии с высоким риском развития цереброваскулярных заболеваний.

About the authors

N. A Meshkov

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕН, член Российской научной комиссии по радиологической защите при РАН, Заслуженный врач Российской Федерации, главный научный сотрудник ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 86, Profsoyuznaya St., 117997, Moscow, Russia

V. A Solodkiy

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, Заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 86, Profsoyuznaya St., 117997, Moscow, Russia

T. A Kulikova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, заведующая отделением «Российского научного центра ренгенорадиологии» Минздрава России 86, Profsoyuznaya St., 117997, Moscow, Russia

References

Supplementary files