SURVIVAL OF PATIENTS WITH COVID-19 BY USING VARIOUS DRUGS

N. D Yelistratov; Елистратов Никита Дмитриевич; E. D Rzhevtseva; Ржевцева Елена Дмитриевна; M. P Tsvetnaya; Цветная Марина Павловна; K. A Safonova; Сафонова Ксения Анатольевна; N. N Dekhnich; Дехнич Наталья Николаевна; A. A Punin; Пунин Александр Алексеевич

doi:10.37903/vsgma.2024.1.7

ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19 ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Авторы: Елистратов Н.Д.¹, Ржевцева Е.Д.¹, Цветная М.П.¹, Сафонова К.А.², Дехнич Н.Н.¹, Пунин А.А.¹
Учреждения:
1. Смоленский государственный медицинский университет
2. ОГБУЗ «Клиническая больница №1»
Выпуск: Том 23, № 1 (2024)
Страницы: 58-65
Раздел: Клиническая медицина: оригинальные статьи
URL: https://bakhtiniada.ru/2225-6016/article/view/354550
DOI: https://doi.org/10.37903/vsgma.2024.1.7
EDN: https://elibrary.ru/IHGIAV
ID: 354550

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Провести оценку выживаемости пациентов с COVID-19, госпитализированных в стационар, при использовании рекомендуемых средств этиотропной, патогенетической и антимикробной терапии. Методика. Было изучено 385 историй болезни пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, осложненной двусторонней вирусной пневмонией, поступивших в ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» г. Смоленска с 1 июня по 31 августа 2021 г. На основании данных о проводимой терапии были сформированы выборки из пациентов, получавших курс того или иного лекарственного средства. Для каждой выборки была рассчитана выживаемость. Результаты. Средняя длительность госпитализации - 17,4±0,5 койко-дней. Общая выживаемость пациентов составила 78,4% (n=302), выживаемость при тяжелом и крайне тяжелом течении болезни - 43,4% (n=36). Выживаемость при использовании фавипиравира значимо не отличалась от выживаемости без его применения - 77,9% и 80,0% соответственно (p=0,33). Отказ в применении глюкокортикостероидов (дексаметазон) был значимым фактором риска смерти у пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (ОР=1,9; 95% ДИ: 1,51-2,28). Выживаемость пациентов, получавших олокизумаб, значимо не отличалась от пациентов, не получавших данный препарат, и составила 73,6% и 80,8% соответственно (p=0,06). Выживаемость больных, получавших тоцилизумаб (50,0%), была значимо ниже, чем у пациентов, не получавших тоцилизумаб (79,5%, p<0,01). Группа пациентов, получавших низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, надропарин), показала высокую выживаемость - 89,9%, по сравнению с группой контроля, не получавшей гепаринотерапию (69,2%, p=0,02). При использовании нефракционированного гепарина выживаемость (75,8%) значимо не отличалась от выживаемости у пациентов без гепаринотерапии (p=0,3). Выживаемость пациентов, получавших курс селективных ингибиторов фактора Xa (апиксабан, ривароксабан) составила 85,7% (выживаемость группы контроля 78,3%, p=0,3). Выживаемость больных при различных вариантах антимикробной терапии значимо не отличалась от остальных пациентов, за исключением групп, получавших меропенем и цефепим. Заключение. Наибольшую значимость для выживаемости пациентов среди рассмотренных средств фармакотерапии показали низкомолекулярные гепарины (эноксапарин или надропарин). Использование глюкокортикостероидов (дексаметазон) значимо снижало риск смерти у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

Ключевые слова

COVID-19, выживаемость, лекарственные средства

Полный текст

Введение Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) - это вирусное респираторное заболевание, вызываемое новым коронавирусом SARS-CoV-2 [15]. На 1 ноября 2023 г. в мире было зарегистрировано более 690 млн случаев заболевания, приведших к более чем 6,9 млн смертей [19]. Для лечения COVID-19 в разное время применялись различные схемы терапии [2]. Только в России временные методические рекомендации пересматривали 18 раз. Из-за недостаточного количества информации о новом вирусе и эмпирическом подходе к лечению длительное время не существовало единого научного консенсуса об эффективной и рациональной терапии [12]. В нашем исследовании были изучены назначения из историй болезни, основанные на временных клинических рекомендациях 11 пересмотра [3], актуальные на момент госпитализации пациентов. Цель исследования - провести оценку выживаемости пациентов с COVID-19, госпитализированных в стационар, при использовании рекомендуемых средств этиотропной, патогенетической и антимикробной терапии. Методика В ретроспективном исследовании было изучено 385 историй болезни пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, осложненной двусторонней вирусной пневмонией, поступивших в ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска с 1 июня 2021 г. по 31 августа 2021 г. Демографические и анамнестические данные, клинические особенности течения коронавирусной инфекции и проводимая терапия были получены из историй болезни пациентов. Оценка выживаемости по этиотропной и патогенетической терапии проводилась на основании листа назначений истории болезни пациента на момент поступления в клинику. Оценка антибактериальной терапии охватывала все дни пребывания в стационаре, так как на момент поступления антибактериальные препараты назначались эмпирически, а этиотропная терапия назначалась по результатам обследований и динамики состояния пациентов. Данные пациентов были анонимизированы и заменены системой кодирования в порядке нумерации при заполнении индивидуальной регистрационной кары (ИРК). Информация, внесенная в ИРК, была введена в специально разработанную электронную базу данных, созданную на основе системы OpenClinica версия 3.14. Статистический анализ данных проводился с использованием языка программирования R (ver. 4.1.1.). На основании данных о проводимой терапии были сформированы выборки из пациентов, получавших или не получавших курс того или иного лекарственного средства. Для каждой выборки была рассчитана абсолютная и относительная частота выживаемости (категориальная переменная). Частота выживаемости сравнивалась с использованием критерия Хи-квадрат. При проверке статистических гипотез использовался уровень критической значимости α=0,05. При особенностях выборки, не позволявших использовать критерий Хи-квадрат, оценивался риск летального исхода при отсутствии лекарственной терапии методом расчета относительного риска (OР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Результаты исследования и их обсуждение В исследование было включено 385 взрослых пациентов в возрасте от 19 до 97 лет, среди которых женщины составили 50,9% (n=196), мужчины - 49,1% (n=189). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 58,5±0,8 лет. Средняя длительность госпитализации - 17,4±0,5 койко-дней. В среднем, каждый пациент получал 4 лекарственных препарата (не считая симптоматической терапии и лечения сопутствующих заболеваний). За время госпитализации умерло 21,6% пациентов (n=83). Таким образом, выживаемость составила 78,4% (n=302). С тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 поступило 21,6% пациентов (n=83). Их выживаемость составила 43,4% (n=36). Данные о проводимой терапии и выживаемость пациентов, получавших курс тех или иных лекарственных средств, представлены в табл, 1. Дополнительно были выделены группы пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания, так как данные состояния является значимым фактором риска летального исхода при COVID-19 [13]. Таблица 1. Выживаемость пациентов, получавших различные средства лекарственной терапии. Лекарственное средство Число пациентов, получавших лекарственное средство/число выживших пациентов (n) Выживаемость пациентов, получавших лекарственное средство (%) Число пациентов, не получавших лекарственное средство (группа контроля)/число выживших пациентов (n) Выживаемость пациентов, не получавших лекарственное средство (%) Значение p НМГ* (эноксапарин, надропарин) 79/71 89,9 306/231 75,5 0,02 апиксабан (Эликвис) или ривароксабан (Ксарелто) 7/6 85,7 378/296 78,3 0,3 цефтриаксон 96/77 80,2 289/225 77,9 0,31 дексаметазон 361/286 79,2 24/16 66,7 0,07 фавипиравир 285/222 77,9 100/80 80,0 0,33 НФГ** 293/222 75,8 92/80 87,0 0,3 олокизумаб (Артлегиа) 125/92 73,6 260/210 80,8 0,06 цефоперазон 83/61 73,5 302/241 79,8 0,11 левофлоксацин 25/17 68,0 360/285 79,2 0,09 амоксиклав 21/14 66,8 364/288 79,1 0,09 цефепим 32/21 65,6 353281 79,6 0,03 тоцилизумаб (Актемра) 14/7 50,0 371/295 79,5 <0,01 меропенем 27/8 29,6 358/294 82,1 <0,01 Примечания: * - низкомолекулярный гепарин; ** - нефракционированный гепарин Таблица 2. Выживаемость пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, получавших различные средства лекарственной терапии Лекарственное средство Число пациентов, получавших лекарственное средство/число выживших пациентов (n) Выживаемость пациентов, получавших лекарственное средство (%) Число пациентов, не получавших лекарственное средство (группа контроля)/число выживших пациентов (n) Выживаемость пациентов, не получавших лекарственное средство (%) Значение p НМГ (эноксапарин, надропарин) 12/8 66,7 4/1 25,0 0,07 фавипиравир 62/30 48,4 21/6 28,6 0,06 дексаметазон 78/36 46,2 5/0 0,0 цефтриаксон 22/10 45,4 61/26 42,6 0,41 левофлоксацин 9/4 44,4 74/32 43,2 0,47 гепарин 67/27 40,3 4/1 25,0 0,27 амоксиклав 5/2 40,0 78/34 43,6 0,44 цефоперазон 20/8 40,0 63/28 44,4 0,36 тоцилизумаб (Актемра) 8/3 37,5 75/33 44,0 0,36 олокизумаб (Артлегиа) 25/9 36,0 58/27 46,6 0,06 меропенем 13/2 15,4 70/34 48,6 0,01 цефепим 7/1 14,3 76/35 46,1 0,05 апиксабан (Эликвис) или ривароксабан (Ксарелто) 1/0 0,0 82/36 43,9 - Фавипиравир. Одним из основных средств этиотропной терапии, рекомендованным для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией, является фавипиравир [3]. В литературе данные об эффективности препарата разнятся, указывается его эффективность при легком и среднетяжелом течении заболевания. Однако необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы продемонстрировать, приводит ли эффект от препарата к клиническим преимуществам [18]. По данным, полученным в ходе настоящего исследования, курс фавипиравира получил 74,0% пациентов (n=285). Выживаемость при использовании фавипиравира значимо не отличалась от выживаемости без его применения - 77,9% и 80,0% соответственно (p=0,33). Выживаемость пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением заболевания при использовании фавипиравира составила 48,4% (n=30) против 28,6% без фавипиравира (n=6), при этом разница статистически незначима (p=0,06). Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с вторичным синдромом активации макрофагов, они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС и сепсиса [3]. Однако их использование может приводить к ряду побочных эффектов, в том числе развитию вторичной инфекции и реактивации латентных инфекций (вирусный гепатит, герпес, туберкулез) [8]. Согласно рекомендациям ВОЗ, предпочтительнее назначить кортикостероиды при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и не назначать кортикостероиды при лечении пациентов с нетяжелым течением [20]. В качестве первой линии ГКС у исследуемых пациентов использовался дексаметазон. Он был назначен 93,8% больным (n=361), причем с практически равной частотой у пациентов с легким или среднетяжелым течением (93,7%) и тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (94,0%). Выживаемость пациентов, получавших дексаметазон, составила 79,2%, не получавших - 66,7%, при этом разница была статистически не значима (p=0,07). Однако все пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением заболевания, не получавшие дексаметазон (n=5) умерли, при этом выживаемость таких пациентов при лечении дексаметазоном составила 46,2% (n=78). Таким образом, отказ в применении ГКС был значимым фактором риска смерти у пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (ОР=1,9; 95% ДИ: 1,51-2,28). Напротив, назначение дексаметазона у пациентов с легким или среднетяжелым течением коронавирусной инфекции не оказывало влияние на выживаемость пациентов (р=0,29), что подтверждает нецелесообразность применениядексаметазона при лечении пациентов с нетяжелым течением COVID-19. Олокизумаб. В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе синдрома «цитокинового шторма» при COVID-19, большое значение придается ИЛ-6 [9]. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует его эффекты [1]. Согласно литературным данным, применение олокизумаба при COVID-19-ассоциированной пневмонии продемонстрировало положительное влияние на клинические и лабораторные показатели у более тяжёлых пациентов с выраженными воспалительными изменениями и нарушением функции дыхания [1, 4, 5]. В стационарах не всегда есть возможность для проведения анализа на цитокины, однако имеются иные маркеры, позволяющие оценить риск развития системной воспалительной реакции, требующей назначения иммунобиологических препаратов (СРБ, ЛДГ, лимфоциты, нейтрофилы, кальций и КТ-тяжесть) [14]. Олокизумаб (Артлегия) использовался у 32,5% пациентов (n=125). Использование других препаратов иммунобиологической терапии в данной группе исключалось. Выживаемость этих больных статистически значимо не отличалась от пациентов, не получавших данный препарат, и составила 73,6% и 80,8% соответственно (p=0,06). Значимых различий в выживаемости у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением так же не было - 36,0% с олокизумабом и 46,6% без него (p=0,19). Тоцилизумаб. По данным литературы, применение блокаторов рецепторов к ИЛ-6 (в том числе тоцилизумаба) приводило к уменьшению смертности, а также снижению срока госпитализации [20]. Однако в некоторых источниках однозначной эффективности тоцилизумаба в терапии тяжёлых случаев COVID-19 не наблюдалось. Кроме того, выявлен высокий риск развития серьезных нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов, грибковых инфекций и тромбоцитопении [7]. Тоцилизумаб (Актемра) использовался у 3,6% пациентов (n=14). Выживаемость данных больных (50,0%) была статистически значимо ниже, чем у пациентов, не получавших препарат (79,5%, p<0,01). При этом различий в выживаемости у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания не было как при применении тоцилизумаба- 37,5% , так и без него -44,0% (p=0,36). Гепарины. В антитромботической терапии COVID-19-ассоциированной коагулопатии используются низкомолекулярный гепарин (НМГ) и нефракционированный гепарин (НФГ). У каждой из групп препаратов имеются свои преимущества и недостатки. На сегодняшний момент предпочтение отдается НМГ. Назначение НМГ как минимум в профилактических дозах показано всем госпитализированным пациентам. При недоступности НМГ или противопоказаниях к ним возможно использование НФГ [10]. Согласно данным, полученным в рамках настоящего исследования, наиболее часто используемым антикоагулянтом являлся нефракционированный гепарин - 76,1% пациентов (n=293). Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, надропарин) были назначены лишь у 20,5% (n=79). Остальные пациенты, которые не получали гепарины (3,4%, n=13), вошли в группу контроля, которая использовалась для сравнения с группами, получавшие НФГ или НМГ. Группа пациентов, получавших низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, надропарин), показала высокую выживаемость - 89,9%, по сравнению с группой контроля, не получавшей гепаринотерапию (69,2%, p=0,02). При тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 более высокая выживаемость у пациентов, получавших НМГ (66,7%; у группы контроля - 25,0%) статистически незначима (p=0,07), что вероятно связано с малым размером обеих выборок. При использовании нефракционированного гепарина выживаемость (75,8%) значимо не отличалась от выживаемости у пациентов без гепаринотерапии (p=0,3). При тяжелом и крайне тяжелом течении между этими пациентами так же не было выявлено статистически значимых различий - 40,3% и 25,0% соответственно (p=0,27). При сравнении групп, получавших НМГ или НФГ, выживаемость при использовании НМГ была выше, чем при использовании НФГ, как среди всех пациентов (p<0,01), так и среди пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением (p=0,04) Селективные ингибиторы фактора Xa. Существуют данные о снижении риска тромбоэмболии и смертности у пациентов, получавших пероральные антикоагулянты (в том числе ривароксабан) [16]. Однако исследователи пришли к выводу, что следует избегать применения ривароксабана и других пероральных антикоагулянтов прямого действия у госпитализированных пациентов с COVID-19 при отсутствии показаний к назначению пероральных антикоагулянтов, так как применение ривароксабана не улучшало клинических исходов и повышало риск кровотечений по сравнению с пациентами, получавших парентеральные антикоагулянты (гепарины) [17]. В качестве антикоагулянтной терапии первой линии селективные ингибиторы фактора Xa (апиксабан и ривароксабан) использовались у 1,8% пациентов (n=7). Выживаемость этих больных составила 85,7%, при этом разница с контрольной группой, выживаемость в которой составила 78,3%, статистически была незначима (p=0,3), что вероятно связано с малым размером основной группы выборки. Единственный пациент в тяжелом состоянии, получавший селективный ингибитор фактора Xa, умер. Антимикробные препараты. Антибактериальная терапия при COVID-19 должна назначаться только при подтверждении вторичной бактериальной инфекции. Наиболее достоверным признаком является повышение прокальцитонина более 0,5 нг/мл [6]. Дополнительным признаком служит лейкоцитоз более 12×109/л (при отсутствии предшествующего применения глюкокортикоидов). Согласно исследованиям, в целом доля пациентов с бактериальными инфекциями составляет 6,9% (при тяжелом течении несколько выше - 8,1%). На момент проведения настоящего исследования прокальцитониновый тест не был выполнен ни у одного больного. Подавляющее большинство пациентов получало ГКС, что не позволяет интерпретировать уровень лейкоцитов. Несмотря на это, у 65,2% пациентов (n=251) была назначена антимикробная терапия. Выживаемость больных при различных вариантах антимикробной терапии значимо не отличалась от остальных пациентов, за исключением групп, получавших меропенем и цефепим (рис.). Отсутствие значимого положительного влияния на выживаемость пациентов, получавших антимикробную терапию в условиях стационара в рамках настоящего исследования, соответствовало имеющимся данным об отсутствии влияния на степень поражения легких и развитие легочных осложнений в ходе амбулаторного лечения пациентов антибактериальными препаратами [11]. Рис. Выживаемость пациентов, получавших различные средства антимикробной терапии. * - p<0,05; ** - p>0,05 Выживаемость пациентов на цефепиме составила 65,6%, контрольной группы - 79,6% (p=0,03). Выживаемость пациентов на меропенеме была наиболее низкой и составила 29,6%, контрольной группы - 82,1% (p<0,01). Низкая выживаемость пациентов данных групп обусловлена более высокой долей больных в тяжелом и крайне тяжелом состоянии на момент поступления в стационар, а так же более тяжелым течением заболевания ещё до назначения меропенема и цефепима. При изначально тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания у этих пациентов выживаемость (меропенем - 15,4%, цефепим - 14,3%) так же была ниже выживаемости у пациентов, не получавших данные лекарственные средства: без меропенема - 48,6% (p=0,01), без цефепима - 46,1% (p=0,05). Заключение Наибольшую значимость для выживаемости пациентов среди рассмотренных средств фармакотерапии показали низкомолекулярные гепарины (эноксапарин или надропарин). Использование глюкокортикостероидов (дексаметазон) значимо снижало риск смерти у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Другие препараты этиотропной и патогенетической терапии, а также антимикробной терапии, значимо не влияли на выживаемость пациентов. Положительное влияние на выживаемость селективных ингибиторов фактора Xa (апиксабана и ривароксабана) и цефтриаксона не было подтверждено статистической значимостью. Более низкая выживаемость пациентов, получавших меропенем и цефепим, обусловлена клиническими особенностями течения COVID-19 у пациентов, входивших в данную выборку.