The nature and frequency of joint damage in children with various forms of limited scleroderma

Full Text

Введение Ювенильная ограниченная склеродермия (ЮОСД) встречается в 4-10 раз чаще, чем ювенильная системная склеродермия [3]. При ЮОСД поражение затрагивает преимущественно кожу, подкожно-жировую клетчатку, приводя их к атрофии и фиброзу, вместе с тем вовлечение в патологический процесс суставов и костной ткани существенно меняют прогноз болезни, приводят к калечащим, инвалидизирующим поражениям [1]. По данным F. Zuian [18] вовлечение в процесс суставов выявлено у 47,2% из 750 детей, вошедших в многоцентровое исследование. Другие авторы называют поражение суставов в качестве самого частого из внекожных проявлений при ЮОСД [11]. Артрит при склеродермии (СД) встречается чаще у детей и подростков, чем у взрослых. Пик дебюта ЮОСД приходится на 8 год жизни, который характеризуется быстрым ростом ребенка, в связи с этим, поражение опорно-двигательного аппарата может приводить к задержке роста конечностей, развитие контрактур суставов снижает функциональные возможности конечностей. Патогенез склеродермии сложен и до конца не изучен. Основными путями патогенеза являются повреждение сосудов, аутоиммунная дисфункция и ремоделирование соединительной ткани с избыточной выработкой коллагена, что приводит к поражению в том числе околосуставных тканей за счет индуративно-фиброзных поражений кожи и собственно сустава, его синовиальной оболочки, реже - аваскулярному некрозу кости. Хорошо известно, что при СД образуются специфические антинуклеарные аутоантитела (антицентромерные (АЦА), антитопоизомеразные (АТА), антиэндотелиальные) и антитела к различным компонентам соединительной ткани. Имеются сведения, что антинуклеарный фактор (АНФ) напрямую коррелирует с поражением суставов [9], обнаружение аутоантител позволяет использовать их в качестве маркеров при оценке вовлечения суставов в патологический процесс [8, 17]. Внеклеточный матрикс кожи, сухожилий и костной ткани состоит преимущественно из коллагена I типа и в меньшей степени из коллагена III типа. Коллаген типа II - составляет основу суставного хряща, коллаген типа III присутствует в ретикулярных волокнах стромы многих внутренних органов, коллаген типа IV входит в состав базальных мембран. Ряд авторов обнаруживают аутоантитела к молекулам коллагена I и IV типов при системной склеродермии [13, 19]. В результате повышенного производства моноцитов стимулируется интенсивная секреция монокинов, таких как фибронектин (ФН) и интерлейкин-1 [14]. ФН обладает высоким сродством к нативному и денатурированному коллагену. Установлено, что при СД уровень ФН и гиалуроновой кислоты повышен, и их можно использовать в качестве биомаркеров фиброза [4, 16]. Таким образом, сведения литературы указывают на частое поражение суставов при СД у детей. Вместе с тем, описание суставного синдрома основаны на небольшой группе пациентов, либо собраны с помощью опросника в моногоцентровом исследовании, что делает актуальным представление настоящего исследования на большой группе пациентов из одного ревматологического центра. Цель исследования - оценка характера и частоты поражения суставов у детей с ограниченной склеродермией. Методика В ретроспективное исследование вошли 190 детей с ЮОСД, находившихся под наблюдением в специализированном ревматологическом отделении ПМГМУ им И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). Возраст детей составил от 3 до 17 лет (M: 8±0,6 лет), из них 128 девочек и 62 мальчика (соотношение Д/М 2:1). Диагноз ЮОСД и клиническая форма установлены в соответствии с Предварительными диагностическими критериями ЮОСД [10]. На момент обследования пациенты имели неодинаковую длительность и активность заболевания. Обследование больных включало физикальный осмотр, клиническую оценку суставов, принятую в ревматологической практике; УЗИ, МРТ, рентгенографию пораженных суставов, определение спектра аутоанител и маркеров фиброза, включая антинуклеарные антитела (АНФ), ревматоидный фактор (РФ), АТА, АЦА, антитела к ДНК (анти-ДНК), аутоантитела к коллагену (АтК) типов I-IV, криоглобулинов (КГл), сывороточного фибронектина (ФН) и гиалуроновой кислоты (ГК). Уровни Scl-70 и антицентромерных антител измеряли методом иммуноферментного анализа с использованием набора «Anti-Scl-70 Orgentec» (Германия). АНФ определяли методом непрямой иммунофлуоресценции. РФ определяли методом ИФА с нормальными значениями <20 МЕ/мл, анти-ДНК определяли методом ИФА с референсным значением <20 МЕ/мл. Концентрацию неконъюгированного ФН измеряли методом ИФА («Fibronectin Technoclone», Австрия). Нормальные значения неконъюгированного ФН составляют от 70 до 148 мг/мл согласно рекомендациям производителя. Концентрацию ГК в сыворотке крови измеряли методом ИФА с использованием наборов «HA Testkit Corgenix» (США). Уровень ГК у детей считали повышенным при концентрации более 30 нг/мл в соответствии с рекомендациями производителя. Наличие КГл в сыворотке крови определяли на спектрофотометре «Солар» ПВ 1251С («Солар», Беларусь) на длине волны 500 нм по разности оптической плотности жидкости в буферном растворе (рН 8,6), инкубированном в течение 1 часа при температуре 4 °С, а затем при 37 °С (нормальные значения - до 0,06 оптической плотности). Определение антител к коллагену I-IV типов в сыворотке крови проводили методом ИФА (тест считали положительным, если результат превышал значение отрицательного контроля). При интерпретации результатов исследования «позитивными» считали наличие Scl-70 и антицентромерных антител в сыворотке крови, титр антинуклеарного фактора 1:160 и выше. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Количественные показатели были представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение и диапазона значений. Показатели качества были представлены в виде абсолютного количества наблюдений и доли (в %) от общего числа. Достоверность различий сравниваемых значений определяли с помощью t-критерия Стьюдента для интервальных переменных. Различия считали статистически значимыми при р<0,01. Результаты исследования Выявлено следующее распределение пациентов по клиническим формам ЮОСД: 14 больных имели бляшечную (очагоаую) склеродермию, 89 - линейную склеродермию; у 77 - адиагностирована генерализованная склеродермия (в том числе у 31 - гемитип поражения туловища и конечностей); пансклеротическая - у 3 больных, смешанная форма - у 7 больных. Частота поражения суставов оценена отдельно при каждой клинической форме ЮОСД (табл. 1). Таблица 1. Поражение суставов при различных клинических формах ЮОСД (n=190) Клинические формы ЮОСД Кол-во пациентов Поражение суставов (абс., %) ЮОСД (n=190) жен. - 128 муж. - 62 1. (N=32) Очаговая склеродермия: 14 1 (7,1 %) поверхностная 4 0 (0 %) глубокая 10 1 (10 %) Линейная склеродермия: 89 58 (65,2 %) Туловище/конечности 58 57 (98,3 %) голова 31 1 (3,2 %) Генерализованная склеродермия (гемисклеродермия туловища и конечностей*) 77 (31*) 57 (74 %) Пансклеротическая склеродермия 3 3 (100 %) Смешанная склеродермия 7 2 (28,6 %) Подавляющее большинство обследованных больных составили дети с тяжелыми формами ЮОСД - линейной склеродермией конечностей, генерализованной и пансклеротической склеродермией. Поражение суставов было отмечено у 125 больных (65,8%), из них 96,8% составили дети с линейной, генерализованной и пансклеротической формами болезни (табл. 1). На рис. 1 представлена характеристика поражения суставов. Артралгии отмечались у 52% пациентов, чаще носили постоянный характер в течение суток. Ограничение движений в суставах выявлено у 60% пациентов, что было связано как с уплотнением периартикулярных тканей в результате индурации в начальную фазу болезни, так и с фиброзно-склеротическим поражением кожи вокруг суставов, что ограничивало объем движений (рис. 2). Значительно чаще поражались суставы при линейной склеродермии конечностей и гемисклеродермии. Отмечено в равной степени поражение крупных и мелких суставов конечностей, соответственно локусам поражения кожи, у 88% детей над пораженным суставом имелось изменение кожи характерное для СД. При линейной склеродермии головы контрактура височно-нижнечелюстного сустава наблюдалась в 1 случае (при течении заболевания более 10 лет). Рис. 1. Характеристика поражения суставов у больных ЮОСД (n=125) Рис. 2. Линейная склеродермия с поражением кожи над голеностопным суставом (кожа наружной лодыжки и стопы с индурацией, фиброзом, венчиком эритемы по периферии; движения в голеностопном суставе ограничены) По данным УЗИ синовит и теносиновит выявлены у 45% детей с поражением суставов; выпот в суставе обнаружен еще у меньшего числа пациентов (16%). Рентгенография суставов проведена 15 пациентам, из них: у 10 пациентов выявлено сужение суставной щели, у 2 - эрозии хряща. МРТ суставов проведена у 50 пациентов (в большинстве случаев у пациентов при длительности ЮОСД более 5 лет и выявлении стойкого ограничения подвижности в суставе). При этом у 45 детей по данным МРТ обнаружены дистрофические изменения в виде истончения хряща, у 15 - асужение суставной щели. При МРТ с контрастированием у 1 ребенка обнаружен аваскулярный некроз большеберцовой кости. Оценка результатов иммунологического профиля и маркеров фиброза представлена в табл. 2. В обеих группах пациентов выявлены аутоантитела (за исключением склеродермоспецифических антител) и маркеры фиброза. При этом в группе детей с поражением суставов частота встречаемости положительных значений указанных показателей был выше (p<0,05), чем в группе без поражения суставов (табл. 2). У пациентов с поражением суставов АНФ выявлен в 56% случаев, а РФ - у 28,4% больных. Склеродермоспецифические антитела и Ат к ДНК были обнаружены у небольшого процента пациентов с поражением суставов и не определялись у пациентов без поражения суставов. Таблица 2. Профиль аутоантител и маркеров фиброза у пациентов с ЮОСД с поражением суставов (ПС) и без поражения суставов. Параметр Диапазон абсолютных значений Средние значения (М+m) при ЮОСД (n=190) % позитивных больных в группе I - с ПС (n=125) % позитивных больных в группе II - без ПС (n=65) Антинуклеарные антитела (титр) 1:160 -1:640 - 56* 3,2 Ревматоидный фактор (IU/ml) 11-125 82,4+60,3 28,4* 2,1 ds-DNA (IU/ml) 0-62 34,5+36,2 2,5 - АТА (МЕ\мл) - - 8,5 - АЦА (МЕ\мл) - - 0,5 - Криоглобулины (единица оптической плотности) 0,037-0,216 0,051+0,037 27,6* 5,2 Антитела к колагену (мкг/мл) I тип 0,297-0,893 0,405+0,112 71* 11,5 II тип 0,330-1,129 0,551+0,161 62* 12 III тип 0,287-0,681 0,370+0,108 58* 8 IV тип 0,151-0,577 0,300+0,085 51 5 Сывороточный фибронектин (мг/мл) 68-264 124,8+41,9 46,5* 14 Гиалуроновая кислота (нг/мл) 5,4 -68,4 15,7+16,7 23,7* 8,5 Примечание: * - разница между группами статистически достоверна (р<0,01) У пациентов с поражением суставов достоверно чаще отмечалось повышение криоглобулинов, уровня сывороточного ФН, гиалуроновой кислоты. Анализ обнаружения антител к коллагену (АтК) четырех типов показал, что в группе ЮОСД с поражением суставов АтК выявлялись достоверно чаще, чем в группе без поражения суставов (табл. 2, рис. 3). Рис. 3. Частота обнаружения антител к коллагенам I-IV типов у пациентов с ПС и без ПС АтК I и II типа обнаруживались у 71% и 62% больных соответственно, это закономерно, поскольку именно коллагены I и II типа участвует в построении кожи, сухожилий, суставного хряща. Таким образом, уровень аутоантител и маркеров фиброза был достоверно выше у пациентов с поражением суставов. Обсуждение результатов исследования У обследованных 190 детей с ЮОСД поражение суставов диагностировано в 65,8% случаев. При этом только 14 детей имели бляшечную (очаговую) СД, остальные - тяжелые формы СД с поражением конечностей (что, по-видимому, определило высокую частоту поражения суставов в данной группе). Несмотря на высокий процент поражения суставов, жалобы на артралгии отмечены только у половины детей, в то время как ограничение подвижности суставов имелось у 60% больных. В многоцентровом исследовании ЮОСД [1] поражение суставов установлено у 47,2% детей, из них: у 12% отмечены контрактуры, уменьшение длины конечности; у 25% детей артрит не был связан с частью тела пораженной СД. Преобладающей формой ЮОСД с поражением суставов [3] оказалась линейная (у 69%), что сопоставимо с нашими данными. По другим данным [15] до 50% детей с линейной СД имеют ортопедические дефекты, что в 14% случаев требует хирургической коррекции. Любопытная трактовка поражения суставов у 8 детей представлена Reiff D. с соавторами [12], где артрит трактовался как ювенильный идиопатический в сочетании с ЮОСД, при этом у половины больных над пораженным суставом имелось изменение кожи характерное для склеродермии. Терапия метотрексатом и ингибиторами ФНО была малоэффективна, в связи с чем авторы делают вывод о торпидности артрита к лечению вследствие его сочетания с СД. Ограничение движений в суставе было преимущественно (в 68% случаев) обусловлено уплотнением мягких тканей и кожи вокруг сустава и было обратимым на фоне терапии. При УЗИ пораженных суставов синовиты и теносиновиты выявлены у 45% больных, выпот в суставе - у 16%, что отражает преимущественное вовлечение в процесс околосуставных тканей. Рентгенография и МРТ суставов проведены небольшому числу пациентов (15 и 50 соответственно) с целью оценки характера поражения (в случаях многолетнего нарушения подвижности суставов). При исследовании выявились преимущественно дистрофические изменения и эрозии хряща, а также сужение суставной щели. У 1-й девочки с односторонней склеродермией на МРТ с контрастированием выявлен аваскулярный асептический некроз большеберцовой кости. Таким образом, установлено, что результатом длительного поражения суставов при ЮОСД является деструкция суставных поверхностей, визуализация которой проводится с помощью УЗИ, МРТ, рентгенографии суставов. Актуальность названных методов визуализации поражения суставов при ЮОСД отмечена и в работах ряда авторов [2, 6]. РФ в нашем исследовании был выявлен у 28,4% детей с поражением суставов, что совпадает с данными Zulian F. [18], где 30% детей с ЮОСД и поражением суставов имели положительный РФ. АНФ, AтК, Кг, фибронектин, гиалуроновая кислота у наших пациентов с поражением суставов встречались достоверно чаще, чем в группе детей без поражения суставов, что отражает активность воспаления и возможно свидетельствует о необходимости назначения им иммуносупрессивной терапии. В исследовании Sakeen W. Kashem с соавторами [7] у 53 детей с ЮОСД артрит выявлен в 20,8% случаев. При этом у данных пациентов ими отмечено повышение АНФ, также как и в нашем исследовании в группе детей с ЮОСД и поражением суставов. По данным литературы, связи между выявлением антинуклеарного фактора и какой-либо клинической формой ювенильной ограниченной склеродермии отмечено не было [5]. Заключение При ЮОСД поражение суставов выявлено по результатам исследования у 65,8% детей, в основном при линейной и генерализованной формах болезни. Поражение суставов часто приводит к ограничению их подвижности, преимущественно за счет индуративно-фиброзного поражения периартикулярных тканей, а также часто завершается развитием эрозивно-дистрофических изменений хряща и сужением суставной щели при длительности болезни более 5 лет. Достоверное повышение аутоантител и маркеров фиброза у больных ЮОСД с поражением суставов отражает активность иммунного воспаления, обуславливает назначение базисной иммуносупрессивной терапии. Таким образом, вовлечение в процесс суставов при ЮОСД является частым, требует своевременной инструментальной диагностики и проведения активной терапии иммунодепрессантами, которая препятствует формированию деструктивных изменений опорно-двигательного аппарата.

About the authors

M. K Osminina

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

N. S Podchernyaeva

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

N. V Alexakova

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

E. Yu Afonina

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

M. N Nicolaeva

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

N. K Ziskina

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: email@example.com
клинический ординатор, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

References

Supplementary files