ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ И ПРОИЗВОДСТВА ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Полный текст

Введение В ЕАЭС и РФ в текущий период происходит усовершенствование законодательства в области разработки, регистрации и обращения высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВТЛП). Эти ЛП имеют серьезный потенциал для решения неудовлетворенных медицинских потребностей, в том числе орфанных заболеваний. В РФ рынок ВТЛП, в отличие от систем здравоохранения некоторых стран, находится только в стадии развития. 30 января 2024 г. принят Федеральный закон №1-ФЗ, вносящий изменения в Закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Появилось новое определение высокотехнологичного лекарственного препарата, под которым понимается генотерапевтический препарат или препарат на основе соматических клеток или тканеинженерный препарат. Производители высокотехнологичных препаратов вправе предоставлять сертификат GMP РФ или сертификат GMP ЕАЭС производственной площадки, где осуществлялось его производство, вместо ежегодного протокола испытаний препарата. Согласно европейскому законодательству (Регламент 1394/2007[1]) для обозначения группы ВТЛП применяется термин ATMP - «лекарственное средство для продвинутой (передовой) терапии» [11]. Определение включает новые лекарственные средства для использования человеком предназначенные (часть IV Приложения I к Директиве 2001/83/EC): - лекарственный препарат для генной терапии; для терапии соматическими клетками; продукт тканевой инженерии [7]. В терминологии США эта группа ЛП называется - Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) и регулируется как биологические ЛП Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Как следует из определения, ВТЛП представлены разнородной группой ЛП. Существующие одобренные ATMP в основном нацелены на терапию орфанных заболеваний [1]. Показаниями для клеточной терапии будут: злокачественные новообразования, скелетно-мышечные нарушения, аутоиммунные заболевания, дерматология и другие[2]. Клеточная терапия представляет собой междисциплинарную область, направленную на поддержание, улучшение восстановление функций, тканей, или органов с использованием жизнеспособных клеток. Показания для ЛП генной терапии [1]: онкологические, моногенные, инфекционные, сердечно-сосудистые, неврологические и другие заболевания. Продукт тканевой инженерии содержит или состоит из сконструированных клеток или тканей, вводят людям с целью регенерации, восстановления или замены ткани человека. Тканеинженерный продукт может содержать клетки или ткани человеческого, или животного происхождения, или того и другого. Клетки или ткани могут быть жизнеспособными или нежизнеспособными. Он также может содержать дополнительные вещества, такие как клеточные продукты, биомолекулы, биоматериалы, химические вещества, каркасы или матрицы. По данным Allied Market Research[3] объем мирового рынка клеточной терапии в 2019 г. составил 7754,89 млн. долларов США. По прогнозам экспертов к 2027 г. рынок достигнет 48115,40 млн. долларов США, при этом среднегодовой темп роста составит 25,6%.[4]. К 2019 г. ключевыми игроками на рынке регенеративной медицины стали: JCR Pharmaceuticals CO, LTD, ALLosourse, Kolon Tissuegene, INC, Nuvosive, INC, Medipost CO, LTD. По данным компании BUSINESS WIRE, объем продаж продукта инновационной терапии CAR-T Yescarta (axicabtagene ciloleucel) в 2018 г. составил 40 млн. долларов, а 2019 г. продажи выросли в два раза и составили больше 96 млн. долларов США. Продажи Yescarta выросли на 29% до $1,5 млрд. за весь 2023 г. по сравнению с 2022 г. продажи продукта CAR-T Tecartus (Brexucabtagene autoleucel) выросли на 24% до 370 млн. долларов США за весь 2023 г. по сравнению с 2022 г. Продажи продуктов клеточной терапии выросли на 28% до $1,9 млрд. за весь 2023 г. по сравнению с 2022 г. Цель исследования - изучение методов стимулирования разработки лекарственных препаратов для лечения неудовлетворенных медицинских потребностей. Методика В исследовании были использованы: информационно-аналитические методы, методы анализа и синтеза, логические методы, разделение общего на части, экстраполяции. Материалами служили зарубежные и отечественные документы регуляторных органов, информация маркетинговых агентств: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), сайты маркетинговых агентств: Allied Market Research, BUSINESS WIRE, производителей: https://www.centurytx.com/, https://ct.catapult.org.uk/how-we-work, https://www.vrtx.com/medicines/early-access/. Результаты исследования и их обсуждение Возможности по применению препаратов генной и клеточной терапии привели к изменению взгляда на регулирование их разработки и производства, в том числе на процесс экспертизы ВТЛП для доступа на рынок и ввода в гражданский оборот. В Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) создан отдельный комитет для рассмотрения ATMP - Комитет по передовой терапии (CAT). Авторизация ATMP осуществляется по централизованной процедуре, координируемой EMA. В EMA налажена и функционирует система научного консультирования. Разрешения, на проведение клинических исследований выдаются национальными компетентными органами. Из-за разнообразного и сложного характера ATMP была признана необходимость некоторой гибкости регулирования [11]. В Регламенте 1394/2007 был введен подход, основанный на оценке риска, позволяющий адаптировать нормативные требования к индивидуальным особенностям разрабатываемого продукта. В США за регулирование и экспертизу отвечает комитет Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) в составе CBER. Предприятия, производящие HCT/P должны следовать требованиям Руководства для промышленности Текущая передовая практика в отношении продуктов на основе клеток и тканей (CGTP) и дополнительные требования к производителям человеческих клеток, тканей и продуктов на основе клеток и тканей (HCT/Ps) (Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps). Требования CGTP определяют методы, используемые при производстве HCT/P, а также оборудование и средства контроля. Кроме CGTP для регулирования обращения HCT/P CBER в период с 2008 г. выпустил ряд документов, регулирующих качество и обращение HCT/P: Guidance for Industry Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage, Guidance for FDA Reviewers and Sponsors Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs), Guidance for Industry Considerations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Products, Compliance Program Guidance Manual Inspection of Tissue Establishments (CBER) 7341.002A. В политику США для обеспечения развития этого сектора входят: cтатус RMAT, программа раннего доступа, схема ускоренной регистрации. Направление развития производства и применения ВТЛП. Анализ развития направлений разработки, производства и применения ВТЛП показал, что ретроспективно процесс можно разделить на несколько последовательных этапов. 1. Этап в период до 1997 г. Развитие науки, достижения научного-технического прогресса: научные знания, технологические возможности для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей позволили сформироваться начальному этапу развития генной и клеточной терапии. Формируется представление о требованиях, предъявляемых к перспективному направлению развития новых медицинских технологий, представляющих новые возможности для человечества, позволяющие лечить ранее неизлечимые заболевания, редактировать геном человека. 2. Этап с 1997 г. по 2014-2017 гг. (в зависимости от региона). Начало второго этапа ознаменовано выходом на рынок первых ЛП, в 1997 FDA одобрило первый продукт генной и клеточной терапии в США Carticel, Genzyme BioSurgey, который был предназначен для лечения повреждения хряща коленного сустава, состоял из аутологичных хондроцитов (дифференцированных). Были сформулированы основные подходы и требования к разработке, экспертизе и правилам коммерческого обращения ЛП, включая этические аспекты для применения новых медицинских технологий. С разной скоростью в этот период формируется нормативно-правовая база в ряде стран мир: США, ЕС, Южной Корее, Китае, Японии и других странах. Также на этом этапе получен опыт реальной клинической практики применения ЛП, сформулированы специфические риски применения и предложены мероприятия по их митигации [2, 3]. Практика показала, что большая часть этапа ранней разработки ВТЛП осуществляется малыми и средними предприятиями, академическими научными и университетскими центрами которые мало знакомы с нормативными и коммерческими требованиями к производству ЛП. Неосведомленность разработчиков о специфических регуляторных требованиях к разработке этих ЛП приводила к тому, что первоначальный выбор условий производства для доклинических исследований обычно сильно отличался от требований надлежащей производственной практики, соблюдение которой требуется для получения разрешения регулятора на клинические исследования разрабатываемого ЛП. Это приводило к увеличению времени на фармацевтическую разработку, оптимизацию производственного процесса, повторному проведению доклинических исследований, что удлиняло сроки разработки, увеличивало финансирование [12]. Также при разработке зачастую не были учтены риски и расходы, связанные с трансфером в промышленное производство разработанного ЛП, разработчики испытывали определенные трудности с получением доказательной базы, необходимой для положительного результата экспертизы регистрационного досье ЛП. Например, проведенные исследования, достаточные для вывода на рынок ЛП Holoclar (аутологичные клетки эпителия роговицы человека, содержащие стволовые клетки) в 2008 г., были признаны недостаточными для одобрения Glybera (alipogene tiparvovec, uniQure biopharma B.V.) в 2017 г. и Glybera был разрешен для применения при исключительных обстоятельствах. С рынка ЕС ушел ЛП MACI (аутологичные культивированные хондроциты), прошедший маркетинговую авторизацию (2013 г.) с подтверждением эффективности и безопасности. Держатели лицензии не продлили лицензию через 5 лет после первичной авторизации, что было обусловлено экономической составляющей, а именно высокой стоимостью (в 2018 г. на рынке одновременно появляются два аналогичных одобренных продукта на основе CAR-T-клеток по цене 475 000 долларов США для Kymriah (тисагенлеклюцел, Novartis) и 373 000 долларов США для Yescarta (axicabtagene ciloleucel, Gilead/Kite Pharma[5])) и коротким сроком годности (72 часа). MACI не нашел своего пациента, держатели маркетинговой лицензии не смогли продолжать финансирование убыточного производства и поддержания лицензии. Кроме того, на данном этапе формулируются этические проблемы различного характера. Например, этичность проведения рандомизированных клинических исследований в которых пациенты, нуждающиеся в лечении, получают плацебо или терапию сравнения [8]. Поскольку ATMP часто нацелены на серьезные заболевания, требующие неудовлетворенных медицинских потребностей, система здравоохранения заинтересована в развитии инновационных методов лечения пациентов с помощью оптимизированных и ускоренных механизмов регулирования. Законодатели и регулирующие органы ЕС внедрили различные инструменты для поддержки разработки и авторизации инновационных ЛП [4-6, 10]. Примером таких инструментов, компенсирующих разработчикам финансовое бремя, является научное консультирование начиная с ранних этапов разработки, а также введение ряд стимулов, ускоренная оценка заявок, разные типы заявок, адаптированные программы применения новых ЛП [4-7, ]. На ранних этапах научное консультирование включает рассмотрение документов для определения возможности отнесения разработок к ЛП генной, клеточной терапии или тканевой инженерии. В настоящий момент EMA имеет несколько путей регулирования ATMP. Регуляторным органом разработаны механизмы для создания баланса между более короткими сроками доклинических и клинических испытаний перспективных ЛП для групп пациентов с высоким уровнем неудовлетворенных медицинских потребностей и получения информация об эффективности и безопасности, достаточной для принятия решения о выдаче маркетинговой лицензии на новый ЛП. Система включает в себя различные пути регулирования для проведения ATMP от клинических испытаний до регистрации на рынке, и выбранный путь регулирования будет зависеть от характеристик продукта и целевой популяции пациентов. [9]. Таким образом, в странах ЕС и США нормативная база, в основном, на данном этапе была полностью сформирована [1, 3, 7] с учетом потребностей всех заинтересованных сторон обращения ЛП. 3. Этап с 2014-2017 г. по 2022 г. - этот этап характеризуется интенсивной разработкой новых ЛП. В этот период одобрено наибольшее количество новых ЛП. Проведенный ретроспективный анализ ВТЛП, одобренных регулирующими органами ЕС и США показал [7], что в период до 31 мая 2020 г. в ЕС было одобрено в общей сложности пятнадцать ВТЛП (восемь генных терапий, три терапии соматическими клетками, три продукта тканевой инженерии и один комбинированный), в США - девять (пять генных терапий и четыре клеточные терапии); семь из них были разрешены в обоих регионах. Далее за период 2021 и первый месяц 2022 г. на рынок вышли 9 ЛП: (табл. 1). Увеличение количества ЛП, поданных на экспертизу объясняется разработкой руководств, накоплением клинического опыта реальной практики применения препаратов, повышением качества ЛП, повышению осведомленности как пациентов, так и медицинских сообществ о новых возможностях генной и клеточной терапии. Также прогресс стал результатом сотрудничества между исследователями, финансируемыми государством и фармацевтической промышленностью. Такое сотрудничество в дельнейшем может стать ключом к будущему развитию регенеративной медицины в широкой клинической практике. Таблица 1. Лекарственный препараты, одобренные в период с 2021 - первый месяц 2022 г. (По Alliance of Regenerative Medicine (отчет Regenerative medicine: disrupting the status quo 2021) gene therapy ЛП/производитель/страна (дата) 1. Zolgensma/ Novartis Gene Therapies Australia (March 2021), S. Korea (May 2021) 2. Skysona /bluebird bio Cerebral adrenoleukodystrophy EU (July 2021) tissue therapy ЛП/производитель/страна (дата) 1. Stratagraft /Mallinckrodt Severe burns /US (June 2021) 2. Rethymic Enzyvant Congenital athymia/ US (Oct 2021) CAR-T therapy ЛП/производитель/страна (дата) 1.2Breyanzi /Bristol Myers Squibb /US (Feb 2021), Japan (March 2021) 2. Abecma /Bristol Myers Squibb & bluebird bio /US (March 2021), Canada (May 2021) EU (Aug 2021), Japan (Feb 2022) 3. Yescarta / Fosun Kite Biotechnology / Kite Pharma / US (March 2021), China (June 2021) 4. Carteyva JW Therapeutics China (September 2021) 5. Carvykti Legend Biotech & Janssen R/R multiple myelma US (Feb 2022) В 2021 г. в США, Европе и Китае было одобрено шесть новых ЛП регенеративной медицины. ЛП Carvykti от Legend Biotech и Janssen для лечения множественной миеломы - был одобрен в феврале 2022 г. Это одобрение основано на динамике развития терапии CAR-T в 2021 г.: 3 новых препарата CAR-T: Abecma (idecabtagene vicleucel), Breyanzi® (lisocabtagene maraleucel) и Carteyva (Relmacabtagene autoleucel) [13] получили одобрение в 2021 г. Специально для ATMP в 2016 г. была введена схема одобрения приоритетных лекарственных средств EMA (PRIME). Эта схема направлена на усиление поддержки разработки лекарств, предназначенных для неудовлетворенных медицинских потребностей. Суть ее в расширенном взаимодействии и раннем диалоге EMA с разработчиками перспективных лекарств с целью оптимизации планов разработки и ускорения оценки, чтобы эти лекарства могли достичь. По схеме PRIME в период с марта 2016 по июль 2021 г. в ЕС были выданы маркетинговые лицензии на 7 ATMP. В целях содействия развитию ВТЛП в 2017 г. Европейская комиссия опубликовала перечень руководящих принципов по надлежащей производственной практике (GMP) для АТМР. Новые руководящие принципы адаптируют требования GMP Европейского Союза к конкретным характеристикам высокотехнологичных лекарств и рассматривают новые сложные производственные сценарии, используемые для этих продуктов. Они обеспечивает высокий уровень качества таких препаратов и защиту пациента, способствуют применению подхода, основанного на контроле рисков в производстве и тестировании таких продуктов. В США с 2017 г. действует подобная программа получения от FDA статуса передовой терапии регенеративной медицины (RMAT). Спонсоры продуктов, которым присвоен статус RMAT, имеют право на более активное и раннее взаимодействие с FDA. Кроме того, они могут иметь право на приоритетное рассмотрение и ускоренное утверждение. Встречи со спонсорами продуктов, назначенных RMAT, могут включать обсуждение того, будет ли ускоренное одобрение целесообразным на основе суррогатных или промежуточных конечных точек, с достаточной вероятностью предсказывающих долгосрочную клиническую пользу, или на основе данных, полученных из значимого числа сайтов. После одобрения ЛП, FDA может разрешить выполнение постмаркетинговых требований в рамках ускоренного утверждения путем предоставления клинических данных, клинических исследований, реестров пациентов или других источников реальных данных, таких как электронные медицинские записи; путем сбора более крупных массивов подтверждающих данных; или посредством пострегистрационного мониторинга всех пациентов, получавших подобную терапию до ее утверждения регулятором. Breyanzi® (lisocabtagene maraleucel, Bristol Myers Squibb company) стал первым ЛП, которому был присвоен статус RMAT, появился на рынке в феврале 2021 г., Stratagraft (Allogeneic cultured keratinocytes and dermal fibroblasts in murine collagen-dsat, Stratatech Corporation) в июне и Rethymic (allogeneic processed thymus tissue-agdc, Enzyvant Therapeutics GmbH) в октябре 2021 г. Поддержка отрасли в рамках приоритетных программ проводится в трех направлениях: сроки выхода на схему PRIME; гибкость процедур научных консультаций для ЛП со статусом PRIME; использование знаний, полученных в ходе разработки, для повышения качества данных в регистрационных досье. Таким образом, развитие технологий, формирование логистических цепочек, принципов ценообразования и создание экономических предпосылок стали драйверами для дальнейшего развития сферы регенеративной медицины. На этом этапе медицинские технологии выходят за рамки узкого круга специалистов и разработчиков. Формируется представление общества о возможностях новых медицинских технологий. Совершенствуется нормативная база по управлению эффективностью и безопасностью ATMP. Совершенствуются стратегии их вывода на рынок. Регуляторная система включает в себя различные пути регулирования для проведения ATMP от клинических испытаний до регистрации на рынке, и схема регулирования зависит от характеристик продукта и целевой популяции пациентов. На данном этапе технологии производства препаратов регенеративной медицины не только совершенствуются, но и снижается их стоимость. Так компания Merck первой сделала доступной технологию CRISPR/Cas9 для редактирования генов, что позволило не только «вырезать» из ДНК гены с ошибками, но и «вставлять» недостающие гены. Это дает невиданные ранее возможности не только по лечению генетических заболеваний, но и разработке новейших способов доставки к специфическому участку генома[6]. В этот период выпущены руководства, учитывающие специфику ЛП. Например, правила надлежащей лабораторной и клинической практики, учитывающих специфику ATMP Good laboratory practice (GLP) Principles in relation TO ATMPS, Guidelines on Good Clinical Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products[7]. Последнее Руководство действует вместе с рекомендациями Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человеческого применения (ICH) по надлежащей клинической практике[8], которые также применимы к ATMP. В случае различий в требованиях содержание руководства, специфичного для ATMP имеет преимущественную силу. Согласно Руководству доклинические исследования следует проводить с использованием наиболее подходящих и актуальных моделей in vivo и in vitro. Однако признается, что результаты о безопасности, полученные на животных моделях, не всегда могут быть экстраполированы на клиническую практику в связи с вопросами несовместимости между людьми и видами животных. Некоторые ЛП регенеративной медицины невозможно протестировать на животных, поэтому принято производить аналогичные им ЛП, но на основе не человеческих, а животных клеток и проводить тестирование на животных моделях. Однако и такой подход не всегда позволяет предсказать и оценить профиль безопасности ЛП на основе клеток и тканей человека. Отсюда следует, что способность доклинических данных определять различные аспекты дизайна ранней фазы клинического исследования должна оцениваться индивидуально в каждом конкретном случае. Аналогичным образом, в некоторых случаях будет невозможно провести традиционные доклинические фармакокинетические исследования или исследования по подбору дозы; экстраполяция потенциально безопасной и, возможно, биоактивной начальной клинической дозы на основе данных о животных будет зависеть от видовой специфичности, иммуногенности и т. д. Обоснование доклинической разработки должно быть обсуждено и обосновано, в том числе в тех случаях, когда спонсор считает, что доклинические исследования невозможны. Другим аспектом обеспечения безопасности, эффективности и доступности препаратов регенеративной медицины является квалификация медицинских центров на право проводить терапевтические манипуляции, связанные с оказанием медицинской помощи ЛП регенеративной медицины. Квалификация медицинских центров заключается в их оценке органами власти на международном, национальном или региональном уровнях качества медицинской помощи, уровня практики и результатов в отношении здоровья. Те центры, которые демонстрируют высокие стандарты медицинского обслуживания и безопасности пациентов, получают квалификацию, что призвано обеспечить безопасную и эффективную терапию. [9]. Для производителя аккредитация компетентного органа подтверждает соблюдение требуемых стандартов и наличие необходимой квалификации, процессов и ресурсов. С точки зрения центра, получение необходимых разрешений как от компетентного органа, так и от соответствующего производителя, является обязательным условием для поддержки конкретной терапии, в частности CAR-T-клетками [9]. Для держателя регистрационного удостоверения одобрение EMA и получение маркетинговой лицензии, дающей право на распространение ЛП всего лишь первый шаг на пути к коммерческому успеху. Чтобы получить доступ к рынку здравоохранения ЕС, производитель должен обратиться к национальным органам по оценке технологий здравоохранения» (HTA)для рассмотрения возможности возмещения расходов на здравоохранение. НТА, оценивают стоимость добавленной стоимости новых методов лечения по сравнению с текущими стандартами медицинской помощи (ОМТ). В отличие от централизованного процесса авторизации, оценка ОМТ проводится на национальном уровне и может сильно различаться между государствами-членами ЕС. На этом этапе ЕС проводил политику гармонизации процесса ОМТ по всей Европе, хотя среди государств-членов сохраняется значительное сопротивление, а законодательное предложение, принятое Комиссией в начале 2018 г., очень медленно продвигается через парламентский процесс. Еще одним подходом к расширению применения новых технологий является «больничное освобождение» (HE) в соответствии со статьей 28 Постановления 1394/2007. В связи с тем, что [9] многие потенциальные ATMP используются для ограниченного числа пациентов и не представляют особого коммерческого интереса, не освобождает от требований авторизации те ATMP, которые производятся в больницах или университета и предназначены для использования конкретным пациентом под наблюдением врача. Производство таких ATMP должно осуществляться на нерутинной основе в соответствии с конкретными стандартами качества (GMP) и только в пределах одного и того же государства-члена ЕС. В соответствии с HE в феврале 2021 г. испанский фармацевтический регулятор AEMPS разрешил первую клеточную терапию CAR-T, одобренную европейским национальным органом, разработанною больничной клиникой в Барселоне. Вследствие того, что контроль одобрения по схеме HE проводится национальными компетентными органами, появились значительные различия между государствами-членами в том, как применяется одобрение, что, в свою очередь, привело к критике со стороны как промышленности, так и научных кругов по поводу того, что процесс утверждения является непрозрачным и непоследовательным. Продвижением новых медицинских технологий генной и клеточной терапии занимаются не только регуляторные органы. Разработчиками созданы профессиональные организации и сообщества, оказывающие разноплановую поддержку на разных этапах жизненного цикла ЛП ATMP. Проблемы, которые решают профессиональные сообщества на данном этапе: детальное изучение процессов производства; повышение производительности производства ATMP. конкретных производственных операций, включая повышение производительности клеточных линий, например, решения на основе дизайна плазмид, а также очистку; повышение контролируемости и возможности масштабирования процессов производства, соответствующих GMP и другим требованиям; возможности сотрудничества всех заинтересованных сторон в сфере производства, включая доступ к уникальному оборудованию; нормативные консультации с регуляторными органами; экономические консультации, производственные расчеты, финансовое планирование для производителей, входящих на рынок. Таким образом, ключевым фактором быстрого роста индустрии регенеративной медицины стали ее способность произвести революцию в удовлетворении медицинских потребностей в тех областях медицины, где нет адекватной альтернативной терапии. Рост рынка этой группы ЛП обусловлен всесторонней поддержкой разработки и производства ЛП генной и клеточной терапии со стороны государственных структур. Теперь вложениями в новую индустрию заняты такие фармацевтические гиганты как: FUJIFILM, Pluristem Therapeutics, Cynata Therapeutics, RooserBio, Celularity, Hemostemix, Glycostem, Accellta, ORIG3N, Gamida Cell, Nohla Therapeutics, Fortuna Fix, Avery Therapeutics, Stem Cell Medicine Ltd., Minerva Biotechnologies, Celyad, Universal Cells, Remastem и сотни других. Так, в 2019 г. Bayer инвестировал 215 млн. долларов США в запуск Century Therapeutics, занимающимся разработкой подобных ЛП. Таким образом, поддержка регуляторных органов на данном этапе заключалась в формировании нормативно-правовой базы, способствующей разработке эффективной и безопасных ЛП, облегчению процесса разработки за счет проведения научных консультаций, и создания схем одобрения, способствующих сокращению вывода ЛП на рынок с учетом специфики каждого ЛП в отдельности. Также следует отметить, что стратегии регуляторных органов разных стран схожи [7]. 4. Этап c 2022 г. по настоящее время. Основным трендом для текущего этапа развития производства ЛП регенеративной медицины является масштабирование производства, обеспечение доступности современных медицинских технологий. Основная проблема производства таких ЛП - небольшие партии, что приводит к формированию высокой себестоимости. Вторая проблема вывода на рынок ВТЛП - небольшое количество пациентов и трудности с проведением клинических испытаний. Для решения задачи проведения клинических исследований, а также доступности новых медицинских технологий профессиональными сообществами созданы реестры пациентов по профилю заболеваний, проводится перспективное планирование клинических исследований в рамках регистрации и пострегистрационных исследований. Дизайн и критерии включения пациентов формулируются заранее на ранней стадии разработки в результате проведения консультаций с регуляторными органами. EMA и FDA достигли соглашения о проведении совместных научных консультаций при разработке ЛП генной и клеточной терапии. На данном этапе решаются основные проблемы, препятствующие прогрессу в развитии новых технологий генной и клеточной терапии - высокая стоимость, недоступная для ряда систем здравоохранения, ограничения по количеству испытуемых в клинических испытаниях, приводящие к проблемам с доказательной базой. Альянс по регенеративной медицине планирует увеличение количества пациентов для проведения клинических исследований, таким образом доказательная база для утверждения ВТЛП будет увеличена. Следующим трендом в развитии рынка ВТЛП является утверждение расширения показаний к применению. Так, держателям лицензии на Yescarta в 2022 г. EMA одобрило проведение клинических испытаний на педиатрической популяции с целью внесения изменений в регистрационное досье и распространение показаний к применению на детях. Накопленный опыт производителей позволяет им вносить изменения для оптимизации производственного процесса. Так, компания Kite, входящая в состав компании Gilead (Nasdaq: GILD), 30 января 2024 г. объявила, что FDA одобрило изменение производственного процесса, в результате которого сроки производства Yescarta будут сокращены. Ожидается, что благодаря этому одобрению среднее время выполнения заказа Kite в США сократится с 16 до 14 дней, что приведет к сокращению себестоимости ЛП и увеличению производительности производственной линии. На данном этапе продолжат разрабатываться ясные требования к компаниям, входящим в логистические цепочки и участвующим в транспортировке и хранении ЛП. Количество медицинских учреждений, осуществляющих терапию, будет увеличиваться [9]. Ускоренные схемы вывода на рынок ВТЛП, такие как PRIME, продолжат развиваться по мере того, как регулирующие органы получают доступ к результатам их применения в реальной клинической практике. Усилия разработчиков по созданию баз данных от ВТЛП, опыт по масштабированию производства, дальнейшая автоматизация различных стадий производственных процессов, должны привести к снижению изменчивости при производстве ВТЛП, предсказуемости эффективности и безопасности и снижению рисков для пациентов. При этом, следует понимать, что мелкое, персонализированное производство в перспективе также может стать более распространенным в рутинной клинической практике медицинских учреждений, но для этого должны быть выработаны пути для создания регуляторных процессов одобрения таких ЛП и последующего надзора регулирующих органов [9]. Заключение За короткий период развития регенеративной медицины были выявлены и решены сложные проблемы качества, безопасности, клинической и экономической эффективности инновационных методов регенеративной медицины. Регуляторные органы разработали гибкие нормативные требования к разработке и экспертизе ЛП данной группы, принимают непосредственное участие в их разработке и финансировании развития. К основным проблемам для регенеративной медицины на современном этапе относятся: высокая себестоимость ЛП и трудности, связанные с планированием коммерческого этапа их обращения. Оценка вектора развития рынка ВТЛП показала, что ВТЛП требуют сложного регулирования и отдельных требований к разработке и применению данных ЛП. Современный вектор масштабирования процессов производства и разработки требует специфических подходов к управлению рисками применения ВТЛП. С коммерческой точки зрения более эффективны аллогенные ЛП. Аутологичные ЛП необходимы для решения персонализированных терапевтических задач. Также нас ожидает глобальная конвергенция регулирования обращения ЛП для регенеративной медицины, что необходимо для консолидации усилий по повышению ее доступности и безопасности.

Об авторах

Александра Альбертовна Таубэ

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет

Email: email@example.com
кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры экономики и управления ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет» Минздрава России 197376, Санкт-Петербург, ул. проф, Попова, 14А., Россия

Лариса Владимировна Шигарова

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет

Email: email@example.com
кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры технологии лекарственных форм ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России 197376, Санкт-Петербург, ул. проф, Попова, 14А., Россия

Елена Владимировна Флисюк

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет

Email: email@example.com
доктор фармацевтических наук, профессор, проректор по научной работе ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, заведующая кафедрой технологии лекарственных форм 197376, Санкт-Петербург, ул. проф, Попова, 14А., Россия

Игорь Анатольевич Наркевич

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет

Email: email@example.com
доктор фармацевтических наук, профессор, ректор ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, заведующий кафедрой управления и экономики фармации 197376, Санкт-Петербург, ул. проф, Попова, 14А., Россия

Список литературы

Дополнительные файлы