РОЛЬ ГОРМОНОВ ТИРЕОИДНОЙ ОСИ В РЕАЛИЗАЦИИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ЭУТИРЕОЗЕ

Полный текст

Введение Адекватное функционирование щитовидной железы имеет крайне важное значение для нормального развития беременности, в то время как избыток или дефицит ее гормонов могут негативно сказываться на материнских и перинатальных исходах, увеличивая частоту невынашивания, гипертензивных расстройств и послеродовых кровотечений у матери, респираторного дистресс синдрома и низких показателей роста и веса у новорожденных [6, 12, 13, 16, 21]. В последние годы особое внимание уделяется возможной взаимосвязи дисфункции щитовидной железы с развитием одного из наиболее грозных гестационных осложнений - преэклампсии, в основе патогенеза которой, согласно ведущей теории, лежит эндотелиальная дисфункция [2, 15, 18]. Как известно, тиреоидная система вовлечена в регулирование работы сердца и сосудов через геномные и негеномные механизмы регуляции. Гормоны щитовидной железы, воздействуя на периферическое сосудистое сопротивление за счет продукции оксида азота и повышенного обратного захвата кальция в артериолах, способствуют расслаблению гладкой мускулатуры [8, 9]. В свою очередь при увеличении уровня тиреотропного гормона (ТТГ), а также недостаточном образовании трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) при гипотиреозе происходит снижение продукции вазодилататоров простациклина и NO с сопутствующей патологической активацией эндотелия и повышением среднего гемодинамического артериального давления [7, 16]. В связи с тем, что аномальные уровни гормонов щитовидной железы могут приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям, опосредованным повреждением эндотелиальных клеток, разумно предположить, что данные нарушения являются синергетическими по развитию поздней преэклампсии [20]. Однако не исключается, что связь между изменениями функции щитовидной железы и преэклампсии может быть реципрокной [19]. При нормальном теченим беременности повышение уровня эстрогенов вызывает удвоение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТСГ) с последующим установлением нового равновесия между свободными и связанными гормонами щитовидной железы и значительным повышением общего уровня Т3 и Т4 [3, 19]. При преэклампсии же происходит сбой выработки эстрогенов из-за дисфункции плаценты, что и приводит к снижению уровней ТСГ, Т3, Т4 [10]. Также, согласно данным литературы, при развитии преэклампсии у пациенток наблюдается дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов, проявляющийся в росте FMS-подобной тирозинкиназы 1 (SFLT-1) и снижении фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что может предрасполагать пациенток к повышению сывороточного ТТГ и гипотиреозу. Помимо перечисленных механизмов исследователи выявили высокую вероятность нарушения функции щитовидной железы у пациенток, перенесших преэклампсию, через 20 и более лет после родов [9]. Нельзя не отметить, что гипотиреоз у женщин репродуктивного возраста зачастую обусловлен аутоиммунными механизмами, ключевыми маркерами которых являются антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и к тиреоглобулину (АТ-ТГ). Тем не менее, некоторые исследования показывают, что они могут быть обнаружены и у людей с нормальным уровнем гормонов щитовидной железы и ТТГ [14, 15]. Мнения авторов относительно значения носительства АТ-ТПО у беременных пациенток с эутиреозом в развитии акушерских и перинатальных осложнений достаточно противоречивы. Остается открытым и вопрос о том, вызван ли риск реализации преэклампсии с гипотиреозом или же с аутоиммунными реакциями как таковыми [1, 22]. В литературе не представлены работы, которые бы затрагивали вопросы роли гормонов тиреоидной оси и АТ-ТПО в реализации осложнений беременности при эутиреозе. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований роли гормонов щитовидной железы в развитии гестационных гипертензивных расстройств весьма гетерогенные, что может быть обусловлено вариабельными сроками гестации при оценке функции щитовидной железы, отсутствием контроля потенциально искажающих факторов и недостаточной статистической мощностью. Целью исследования стал анализ влияния гормонов щитовидной железы на реализацию гипертензивных расстройств при беременности у пациенток с эутиреозом. Методика В проспективное когортное исследование вошли 459 беременных женщин в возрасте от 19 до 44 лет, наблюдавшихся в женской консультации ОГБУЗ «Клинический родильный дом» г. Смоленска в 2019-2021 гг. Критерии включения: постановка на учет по беременности в женской консультации до 12 недель, отсутствие серьезных соматических заболеваний, в том числе заболеваний щитовидной железы, письменное согласие пациентки на участие в исследовании. Критерии исключения: выявленные при беременности заболевания щитовидной железы, многоплодная беременность, смена места жительства в гестационный период и невозможность дальнейшего наблюдения в женской консультации города Смоленск, отказ от дальнейшего участия в исследовании. В ходе работы был проведен сбор анамнеза, изучены данные медицинской документации. В ходе исследования оценивались значения индекса массы тела (ИМТ) и гестационной прибавки веса у каждой участницы. Все пациентки выборки были разделены на 2 группы. В первую вошли 39 беременных с выявленными в гестационный период гипертензивными расстройствами: гестационная артериальная гипертензия или преэклампсия. Вторую (контрольную) группу составили оставшиеся 420 женщин с нормальным артериальным давлением. Также отдельно анализировались данные подгруппы пациенток только с преэклампсией (n=14). Учитывая потенциальную роль прибавки веса в развитии гипертензивных расстройств, дополнительно производилось разделение на 3 группы по значению гестационного увеличения массы тела (ГУМТ) в соответствии с критериями Американского Института медицины (Institute of Medicine (IOM) в зависимости от исходного ИМТ. В рамках клинико-лабораторного обследования было произведено измерение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4св), свободного трийодтиронина (Т3св), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), а также антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) крови беременных женщин. Полученные образцы сыворотки венозной крови замораживались до температуры 60-70оС, затем транспортировались в клинико-диагностическую лабораторию ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, где проводился лабораторный анализ. Определены уровни изучаемых гормонов щитовидной железы на иммунохемилюминесцентом анализаторе ARCHITECT 2000 производства компании «Abbott Diagnostics». Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов статистических программ Jasp, version 0.18.3, Jamovi, version 2.3.28, MedCalc Statistical Software, version 20.109. Приводилось точное значение p. Нулевая гипотеза отвергалась при p≤0,05. Проверка количественных значений исследуемых параметров на нормальность осуществлялась при помощи построения частотных гистограмм и критерием Шапиро-Уилка. Количественные параметры с нормальным распределением представлены в виде M±SD, где M - это среднее значение, а SD - это среднеквадратическое отклонение. Количественные значения с распределением, отличным от нормального, представлены в виде Me (Q1; Q3), где Me - это медиана, Q1 - это нижний квартиль, а Q3 - верхний квартиль. Для сравнения средних величин количественных признаков в группах с нормальным распределением был использован t-критерий Стьюдента (при условии равенства дисперсий). Если данные не подчинялись закону нормального распределения, применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. На предварительном этапе был проведен анализ чувствительности, чтобы выяснить, различаются ли результаты расчетов в зависимости от статуса АТ-ТПО, АТ-ТГ и наличия хронической артериальной гипертензии (ХАГ). Проверка нулевых гипотез об отсутствии различий между долями в таблицах 2х3 проводилась с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность. Критический уровень значимости (p) принимался равным 0,017 (с поправкой Бонферрони). Для оценки степени сопряженности признаков проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Пирсона (при нормальном распределении признаков и соблюдении условия гомоскедастичности) и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении, отличном от нормального, и при использовании порядковой переменной). Для оценки дополнительного фактора при анализе взаимодействия 2 переменных был проведен дисперсионный анализ с учетом ковариат (ANCOVA). Также был проведен логистический регрессионный анализ с гипертензивными расстройствами в период беременности в качестве зависимой переменной и тиреоидными гормонами в качестве независимых (переменных-предикторов). Результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала. Результаты исследования Средний возраст участниц исследования составил 28,9±5,2 лет. У 39 женщин (8,5%) во время беременности были выявлены гестационная артериальная гипертензия или преэклампсия, в то время как у оставшихся 420 пациенток (91,5%) было нормальное артериальное давление. В настоящем исследовании преэклампсия осложнила течение беременности 14 женщин (3,0%). Из них ранняя преэклампсия (до 34 недель гестации) была выявлена у 8 пациенток, а поздняя (после 34 недель гестации) - у 6. Тяжелое течение преэклампсии наблюдалось у 8 беременных, умеренное - у 6. В таблице 1 представлены клинико-анамнестические данные и результаты лабораторных исследований женщин основной и контрольной групп, а также отдельно группы пациенток с преэклампсией. Таблица 1. Клинико-лабораторные данные пациенток с гипертензивными расстройствами Клинико-лабораторные данные Гипертензивные расстройства при беременности, n=39 Контрольная группа, n=420 Все случаи, n=39 в т.ч. преэклампсия, n=14 Возраст, годы 29,3±5,9 30,5±4,9 28,8±5,1 Прегравидарный ИМТ, кг/м2 25,2 (22,9; 29,4)* 26,9 (24,5; 29,4)* 22,6 (20,27; 25,24) Т4св, пмоль/л 9,9±1,4* 9,8±1,4 10,7±1,7 Т3св, пмоль/л 5±1,1* 5±0,5 4,7±0,9 ТТГ, мМЕ/л 1,37 (0,88; 1,71) 1,33 (0,9; 1,5) 1,34 (0,89; 088) Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля Медиана по прегравидарному ИМТ женщин с гипертензивными расстройствами составила 25,2 (22,9; 29,4) кг/м2 и была статистически значимо выше, чем в группе контроля - 22,6 (20,27; 25,24) кг/м2, p<0,001. Та же закономерность наблюдалась и у пациенток с преэклампсией (p<0,001). Для данной подгруппы медиана по уровню ИМТ составила 26,9 (24,5; 29,4) кг/м2. Статистически значимых отличий по возрасту не обнаружено как для женщин с гипертензивными расстройствами (p=0,597), так и для пациенток с преэклампсией (p=0,239). Среди анализируемых гормонов щитовидной железы статистически значимые отличия между группами выявлены для значений свободного тироксина и свободного трийодтиронина. По сравнению с группой контроля у беременных с гипертензивными расстройствами средние значения Т4св были ниже: 10,7±1,7 пмоль/л против 9,9±1,4 пмоль/л (p=0,01). Средний уровень свободного трийодтиронина, напротив, был выше в группе гипертензивных расстройств и составил 5±1,1 пмоль/л (p=0,046). Для подгруппы преэклампсии статистически значимых отличий как по уровню Т4св (p=0,081), так и Т3св (p=0,282) обнаружено не было. Также важно отметить, что между женщинами с ранней и поздней преэклампсией по уровню тиреоидных гормонов существенной разницы не выявлено. То же характерно и для степени преэклампсии: показатели гормонов щитовидной железы в группах с умеренной и тяжелой преэклампсией статистически значимо не отличались. Отсутствие закономерностей в данном случае может быть связано с небольшим количеством пациенток в каждой из описываемых подгрупп. При анализе значений концентрации гормонов щитовидной железы в настоящем исследовании важно было учесть наличие антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. На предварительном этапе был проведен анализ чувствительности, чтобы определить различия в связи между уровнем тиреоидных гормонов и гипертензивными расстройствами в зависимости от статуса антител. Результаты для свободного тироксина в общей популяции (t=2,571, df=457, p=0,01) и у женщин выборки после исключения пациенток с положительным анализом на АТ-ТПО (t=2,177, df=401, p=0,03) существенно не отличались. Для антител к тиреоглобулину результаты по уровню Т4св были практически одинаковыми: для общей популяции (t=2,571, df=457, p=0,01) и среди женщин без положительного анализа на АТ-ТГ (t=2,462, df=436, p=0,014). Аналогичные результаты получены и при анализе чувствительности для Т3св: полученные значения в общей популяции (t= -2,001, df=457, p=0,046), в выборке без женщин с положительным анализом на АТ-ТГ (t= -2,307, df=436, p=0,022) и без пациенток с положительным анализом на АТ-ТПО (t= -2,413, df=401, p=0,016) значимо не отличались. Также важно было оценить влияние такого фактора как наличие хронической артериальной гипертензии. При исключении женщин с ХАГ из числа пациенток исследования результаты практически не изменились как для свободного тироксина (t=2,465, df=446, p=0,014), так и для свободного трийодтиронина (t= -2,355, df=446, p=0,019). Помимо изучения значений уровня тиреоидных гормонов в анализируемых группах была произведена оценка динамики изменения их концентрации в течение гестационного периода. По результатам корреляционного анализа в настоящем исследовании коэффициент корреляции Пирсона для Т4св был равен -0,517 (95% ДИ: -0,581-(-0,447), p<0,001), а для Т3св данный показатель составил -0,25 (95% ДИ: -0,334-(-0,162), p<0,001). Соответственно, значения Т4св и Т3св были статистически значимо выше на более ранних сроках беременности в данном исследовании. Коэффициент корреляции Спирмена для ТТГ был равен 0,172 (95% ДИ: 0,081-0,259, p<0,001), следовательно, уровень ТТГ крови женщин изучаемой выборки, напротив, был выше на более поздних сроках беременности. Тем не менее, срок гестации, в который производился забор крови у пациенток, не был статистически значимо связан с развитием гипертензивных расстройств (p=0,121). Что касается гестационной прибавки веса, для оценки влияния данного параметра на возникновение гипертензивных расстройств некорректно использовать количественное значение ГУМТ. Дело в том, что границы нормы прибавки веса для женщин с разной исходной массой тела будут отличаться. Поэтому в расчетах были использованы категории гестационной прибавки веса (недостаточная, рекомендуемая, чрезмерная), сформированные исходя из прегравидарного индекса массы тела каждой пациентки выборки (табл. 2). Таблица 2. Гипертензивные расстройства у женщин с разным гестационным увеличением массы тела Категория гестационной прибавки массы тела Гипертензивные расстройства Группа контроля Недостаточная 2 (5,2%) 72 (17,2%) Рекомендуемая 10 (25,6%)* 171 (40,8%) Чрезмерная 27 (69,2%)* 176 (42%) Примечание: * - p≤0,017 (с поправкой Бонферрони) в сравнении с группой контроля Частота встречаемости разных категорий гестационной прибавки веса в анализируемой группе отличалась от аналогичных показателей в группе контроля (χ2(2)=11,254, p=0,004). Среди женщин с гипертензивными расстройствами статистически значимо чаще встречались пациентки с чрезмерной гестационной прибавкой массы тела в сравнении с группой контроля: 69,2% против 42,0%. Рекомендуемое количество килограммов, напротив, чаще набирали женщины с нормальным артериальным давлением: 40,8% против 25,6% для группы гипертензивных расстройств. При попарных сравнениях между группами с недостаточной и рекомендуемой прибавкой веса статистически значимых отличий не обнаружено (p=0,334). Для женщин с преэклампсией по категориям ГУМТ существенных отличий выявлено не было (p=0,518). Как было описано ранее, на возникновение гипертензивных расстройств в гестационный период влияет прегравидарный ИМТ женщины, который также может иметь связь с гормонами щитовидной железы в период беременности. Действительно, по результатам корреляционного анализа в настоящем исследовании коэффициент корреляции Пирсона для Т4св был равен -0,117 (95% ДИ: -0,206-(-0,026), p=0,012), а для Т3св данный показатель составил 0,242 (95% ДИ: 0,153-0,326, p<0,001). Таким образом, с увеличением значения прегравидарного ИМТ женщины уровень свободного тироксина в гестационный период снижался, а свободного трийодтиронина - повышался. Для ТТГ статистически значимой взаимосвязи не выявлено (p=0,161). Для рассмотрения значений ИМТ при оценке различий по уровню тироксина в изучаемых группах был проведен дисперсионный анализ с учетом ковариат - ANCOVA (рис.1). По результатам ANCOVA было выявлено, что между концентрацией Т4св в крови беременной женщины и наличием гипертензивных расстройств в период гестации имеется статистически значимая связь даже с поправкой на ИМТ женщины до беременности: F (1,456) = 4,97, p=0,026, ω2=0,009. Однако взаимодействие между прегравидарным ИМТ и развитием гипертензивных расстройств в рамках данного анализа (Прегравидарный ИМТ*Гипертензивные расстройства) в гестационный период оказалось статистически не значимым (p=0,954). Это означает, что связь между ИМТ пациентки до беременности и Т4св остается прежней как в группе с гипертензивными расстройствами, так и среди женщин с нормальным артериальным давлением. Рис. 1. Связь между уровнем свободного тироксина (Т4св) у беременных и прегравидарным ИМТ в анализируемых группах. 1 - женщины с гипертензивными расстройствами в гестационный период, 0 - женщины с нормальным артериальным давлением Уровень Т3св. имел статистически значимую связь с прегравдиарным ИМТ с учетом группы гипертензивных расстройств (F (1, 456) = 8,43, p=0,004, ω2=0,016). Однако взаимодействие между прегравидарным ИМТ и развитием гипертензивных расстройств (Прегравидарный ИМТ*Гипертензивные расстройства) в гестационный период также оказалось статистически не значимым (p=0,621). Соответственно, для данного гормона справедлив аналогичный вывод: связь между ИМТ и Т3св сохраняется как в группе с гипертензивными расстройствами, так и среди женщин с нормальным артериальным давлением. Рис. 2. Связь между уровнем свободного трийодтиронина (Т3св) у беременных и прегравидарным ИМТ в анализируемых группах. 1 - женщины с гипертензивными расстройствами в гестационный период, 0 - женщины с нормальным артериальным давлением Из графиков видно, что между концентрацией Т3св в крови беременной женщины и прегравидарным ИМТ есть положительная связь, и отрицательная - между уровнем Т4св и ИМТ. Причем, при одинаковых значениях Т4св и Т3св у женщин с гипертензивными расстройствами был более высокий ИМТ до беременности. Таким образом, ИМТ до беременности - это важный показатель в контексте исследуемого процесса и потенциальный конфаундер. В этой связи при оценке влияния уровней Т4св и Т3св в крови беременной женщины на развитие гипертензивных расстройств в гестационный период необходимо принимать во внимание прегравидарный ИМТ будущей матери. По данным некоторых современных научных публикаций, существует взаимосвязь между концентрацией гормонов щитовидной железы в организме беременной женщины и прибавкой веса в гестационный период. В настоящем исследовании по результатам корреляционного анализа между уровнем ТТГ и категорией гестационной прибавки веса статистически значимой взаимосвязи не обнаружено (p=0,583). Однако была выявлена слабая положительная связь между категорией гестационной прибавки веса и уровнем Т3св у беременной женщины: rs= 0,137, 95% ДИ: 0,045-0,255, p=0,003. Для значения Т4св данный показатель составил -0,125 (95% ДИ: -0,215-(-0,034), p=0,007), соответственно, более высокие концентрации свободного тироксина в крови беременных женщин в данном исследовании были статистически значимо связаны с более низкой категорией гестационной прибавки веса. Таким образом, количество килограммов, которые женщина набрала в гестационный период, также может оказывать влияние на связь между изучаемыми гормонами щитовидной железы и возникновением гипертензивных расстройств. Наконец, для анализа вероятности возникновения гипертензивных расстройств в гестационный период по имеющимся концентрациям тиреоидных гормонов в крови беременной женщины был проведен бинарный логистический регрессионный анализ. Важно было учесть воздействие всех перечисленных выше статистически значимых факторов. После предварительного анализа методом последовательного подбора предикторов по Вальду в качестве независимых переменных остались: уровень Т4св, Т3св, прегравидарный ИМТ женщины, ГУМТ. Все переменные оказались статистически значимыми. Получена модель со следующими выходными параметрами: R2N=0,142, AIC=247,3, χ2=29,6, df=454, p<0,001. Уровень свободного тироксина крови являлся статистически значимым предиктором развития гипертензивных расстройств в гестационный период (ОШ 0,713, 95% ДИ: 0,55-0,924, p=0,011), как и уровень Т3св (ОШ 1,534, 95% ДИ: 1,09-2,157, p=0,014) с поправкой на гестационную прибавку веса и значение прегравидарного ИМТ. При росте концентрации Т4св на 1 пмоль/л в крови беременной женщины шанс возникновения гипертензивных расстройств в гестационный период снижался в 1,4 раза (рис.3). При увеличении уровня Т3св на 1 пмоль/л, напротив, шанс возникновения гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии возрастал в 1,5 раза (рис.4). Важно отметить, что данные результаты могут быть применимы для генеральной совокупности лишь в пределах использованного в исследовании диапазона значений Т4св и Т3св. Рис. 3. Изменение предсказанной вероятности развития гипертензивных расстройств в гестационный период при увеличении концентрации Т4св в крови беременной женщины. Р - предсказанная вероятность Рис. 4. Изменение предсказанной вероятности развития гипертензивных расстройств в гестационный период при увеличении концентрации Т3св в крови беременной женщины. Р - предсказанная вероятность Что касается прегравидарного веса женщин, при более высоком значении ИМТ до беременности, как и ожидалось, происходило повышение шансов развития гипертензивных расстройств в гестационный период (ОШ 1,134, 95% ДИ: 1,055-1,219, p<0,001). Более высокое значение гестационной прибавки веса также повышало шанс развития гипертензивных расстройств при беременности (ОШ 1,078, 95% ДИ: 1,003-1,159, p=0,041). Заключение Уровни Т4св и Т3св в крови беременной женщины статистически значимо влияют на развитие гипертензивных расстройств в гестационный период с поправкой на значение прегравидарного индекса массы тела женщины и гестационную прибавку веса. Шанс развития гипертензивных расстройств при беременности увеличивается с ростом концентрации Т3св в крови беременной женщины (ОШ 1,534, 95% ДИ: 1,09-2,157, p=0,014) и, напротив, снижается при увеличении значения Т4св (ОШ 0,713, 95% ДИ: 0,55-0,924, p=0,011). Связи между уровнем ТТГ в организме беременной женщины и наличием гипертензивных расстройств в гестационном периоде не обнаружено.

Об авторах

Яна Эркиновна Гибадуллина

Смоленский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: email@example.com
аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом пренатальной ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской 28

Ксения Борисовна Абакумова

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: pokusaeva.kseniya@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России Россия, 603005, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1

Вита Николаевна Покусаева

Смоленский государственный медицинский университет

Email: vita.pokusaeva@yandex.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии с курсом пренатальной ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской 28

Список литературы

Дополнительные файлы