ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ

Полный текст

Введение Старение - неизбежный, чрезвычайно сложный и многофакторный процесс, который приводит к постепенному ухудшению функций организма. По мнению ученых, существует прямая связь между состоянием здоровья и инфекциями полости рта. Достижения медицины и здравоохранения во второй половине XX в. оказали непосредственное влияние на увеличение продолжительности жизни. Это привело к распространению хронических заболеваний, связанных со старением. В пожилом возрасте поддержание здоровья зубов и ротовой полости является непростой задачей. Одним из наиболее встречающихся патологий челюстно-лицевой области является пародонтит, характеризующийся развитием острого или хронического воспалительного процесса, деструкцией тканей пародонта и атрофией костной ткани альвеол [1]. Заболевания пародонта составляют 11-е место в мире по данным Global Burden of Disease Study [1-5]. Было выявлено, что самая высокая распространенность хронического пародонтита характерна для людей пожилого возраста (82%), следом взрослое население (73%) и подростки (59%). Среди пожилых людей самые высокие результаты были продемонстрированы в Германии (88%), Хорватии (83%), Непале (73%) и Тайване (73%) [6]. Заболевание пародонта - это сложное мультифакторное заболевание. Воспалительная реакция пародонта модулируется несколькими факторами: генетическим фоном, факторами окружающей среды, иммуновоспалительным статусом, частотой системных заболеваний [7]. По мнению большинства учёных, основным этиологическим фактором в возникновении заболеваний парадонта является отсутствие гигиены ротовой полости с последующим образованием специфической микрофлоры, в следствии чего запускается каскад воспалительных изменений, приводящих к образованию зубной бляшки и биопленки. Эти изменения, в настоящее время, представляют собой основу в возникновении воспалительных процессов пародонта. Процесс старения оказывает влияние на различные системы организма, в том числе и на иммунную: вызывая сенсибилизацию, изменения в иммунной активации по типу иммуносупрессии. В результате с возрастом прогрессирует восприимчивость к инфекционным заболеваниям; возрастает активность онкологической и аутоиммунной патологии [8]. У пожилых людей отмечаются повышенные уровни циркулирующих в крови провоспалительных цитокинов, в частности, интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли (TNF) и С-реактивный белок (CRP), по сравнению с молодыми людьми. Воспаление пародонта может быть связано с наличием специального хронического воспалительного компонента, который лежит в основе многих возрастных заболеваний [9-11]. Цель исследования - определение ключевых иммунопатологических механизмов хронического пародонтита в пожилом возрасте. Патогенетическая механизмы развития пародонтита при старении Старение влияет на воспалительные процессы в пародонте, делая пожилых людей более восприимчивыми к пародонтиту. У стареющего населения воспаление в тканях пародонта приводит к ослаблению иммунитета, что способствует персистенции патогенных микроорганизмов и в последствии непрерывному деструктивному воспалению, оказывает влияние на метаболизм и ремоделирование костной ткани пародонта. Наряду с процессом старения происходит уменьшение количества фибробластов, увеличение интенсивности деструктивных процессов в области периодонтальной связки, что способствует ее последующей дегенерации с появлением патологической подвижности и образованием зубодесневых карманов. Кроме того, наблюдается увеличение ширины цементной оболочки, которое более значительно в апикальной и язычной областях [12-14]. Иммунные клетки в пародонте взаимодействуют с остеобластами и остеокластами, которые регулируют физиологический баланс процессов формирования и резорбции кости. Под воздействием микроорганизмов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter (A.) actinomycetemcomitans формируется очаг воспаления, начинают реагировать макрофаги, усиливая иммунный ответ и вырабатывая большое количество провоспалительных цитокинов. В последующем данные изменения способствуют выходу нейтрофилов из сосудов микроциркуляторного русла и их последующей миграции к десневой борозде, как месту основной локализации патогенных микроорганизмов [15]. Затем происходит увеличение провоспалительных сигналов от эпителия и липополисахаридов имеющихся бактериальных зубных бляшек, что также ведёт к уже местному притоку нейтрофилов [13]. Нарушения врождённого иммунитета при пародонтите у пожилых людей С возрастом происходит уменьшение количества клеток врожденного иммунитета, а именно отмечается снижение функциональной активности основных его представителей (нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток и естественных клеток-киллеров) [9-13]. Это также влияет на состояние воспалительной среды тканей пародонта в течении заболевания. У пожилых людей значительно нарушается хемотаксис нейтрофилов, процессы их высвобождения в очаге воспаления, что влияет на инициацию и разрешение воспалительных реакций [16, 17]. Кроме того, у нейтрофилов пожилых людей также наблюдается нарушение фагоцитоза, проявляющееся снижением способности к уничтожению фагоцитированных микроорганизмов и процесса их последующего нетоза. Основной функцией макрофагов является поглощение, затем уничтожение некротизированных клеток и повреждённых тканей за счёт наличия Toll-подобные рецепторов (TLR), рецепторов опознавания паттерна (PRRs), играющих основную роль в распознавании данных структур. Макрофаги подразделяются на два типа: располагающиеся в тканях и циркулирующие моноциты. В процессе старения функции макрофагов претерпевают изменения: отмечается снижение активности процессов фагоцитоза, хемотаксиса, выработки цитокинов, увеличение выработки простагландинов E2, что в совокупности приводит к повышенной продукции IL-12, обладающего токсичностью [18-20]. В миелоидных дендритных клетках (MDCS) также происходят изменения: снижаются процессы хемотаксиса, эндоцитоза, что в последующем приводит к патологическому подавлению активации наивных Т-клеток [21-23]. Одновременно с процессом старения плазмоцитоидные дендритные клетки (PDC), жизненно необходимые для защиты организма от вирусных агентов, демонстрируют снижение продукции интерферонов типа I и типа III, частично из-за нарушения снижения активности регуляторного фактора интерферона-7 (IRF-7). Преобладающее количество дендритных клеток (DCS) у лиц пожилого возраста способствует повышенной реактивности к собственным цепям ДНК, приводящее возрастному аутоиммунному воспалению, нарушениям миграции макрофагов и дендритных клеток [24-26]. Эти изменения в своем дальнейшем развитии способны увеличивать анаэробную среду десны с заметным снижением способности тканей и клеток пародонта к распознаванию молекулярных паттернов микроорганизмов, особенно инвазивных патогенов, и адекватному реагированию на них. Роль нарушения адаптивного иммунитета в развитии пародонтита при старении Адаптивная иммунная система характеризуется способностью к распознаванию антигенов популяциями наивных лимфоцитов и антиген-распознающими лимфоцитами памяти. Основные изменения происходят из-за потери достаточного количества наивных и регуляторных Т-лимфоцитов, а также вследствие снижения образования прогениторных В-клеток в костном мозге, что в совокупности приводит к снижению общего антигенспецифического иммунитета. В десне, преобладающей субпопуляцией Т-клеток являются хелперные клетки. Они подразделяются на два вида: Т-хелперы 1 типа (Th-1) и Т-хелперы 2 типа (Th-2). Th-1 продуцируют цитокины и хемокины, с помощью которых происходит ингибирование остеолитического процесса при заболеваниях пародонта [27-30]. В свою очередь, Th2-клетки борются с воспалением, образуя противовоспалительные цитокины и активируя В-клетки, образующие антитела против патогенных микроорганизмов пародонта [31-33]. Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты также обнаруживаются в здоровой десне, и их количество увеличивается при возникновении заболеваний пародонта. Однако их патогенетический вклад в развитие заболеваний пародонта до конца не изучен [34-36]. Снижение продукции наивных Т-клеток (частично связано с инволюцией тимуса), уменьшение способности к распознаванию антигенов, передачи сигнала в Т-клетки с измененными паттернами индукции приводит к изменению количества функционирующих клеток адаптивной иммунной системы. Кроме того, количество В-клеток-предшественников лимфоцитов продолжает снижаться вместе с процессом старения, поскольку гемопоэтические стволовые клетки подвергаются миелоидному искажению за счет лимфоидных предшественников [37]. Каскады хемотаксической сигнализации от микроорганизмов полости рта стимулируют местное привлечение нейтрофилов в пародонт. Цитокины (ИЛ-1α, ИЛ-1β, IL-6 и TNF и др.), вырабатываемые врожденными и адаптивными иммунными реакциями организма хозяина, также нарушают местный гомеостаз кости и остеокластогенез. IL-1β увеличивает экспрессию ICAM-1 на эндотелиальных клетках и стимулирует секрецию хемокина CXCL8 (который является IL-8), тем самым стимулируя и облегчая инфильтрацию нейтрофилов в поражённые ткани. IL-1β также взаимодействует с другими провоспалительными цитокинами и PGE2, вызывая резорбцию кости [34]. TNF является ключевым медиатором воспаления при заболеваниях пародонта. Данный цитокин играет важную роль в иммунновоспалительных реакциях, повышает активность нейтрофилов и опосредует обмен веществ в клетках и тканях, индуцируя секрецию матриксных металлопротеиназ (MMPs). Кроме того, посредством индукции апоптоза в фибробластах стимулирует развитие остеокластов и ограничивает репаративные процессы в области соединительнотканного каркаса пародонта [38]. Провоспалительные эффекты TNF включают стимуляцию эндотелиальными клетками экспрессии селектинов, которые способствуют миграции лейкоцитов, активацию продукции макрофагами IL-1β и индукцию простагландинов E2 (PGE2) макрофагами и фибробластами десны [39]. Стимуляция остеоцитов бактериями и воспалительными цитокинами индуцирует процессы их апоптоза при пародонтите. Остеоциты являются инициаторами ремоделирования кости [40]. Из-за постоянных патологических факторов и воспалительной стимуляции в тканях пародонта остеоциты имеют тенденцию к старению и впоследствии становятся дисфункциональными. Этот процесс стимулируется воспалительными реакциями и может поставить под угрозу процессы ремоделирования кости и вызвать нарушения равновесия костного гомеостаза [35]. Следствием апоптоза остеоцитов является секреция нескольких воспалительных цитокинов, таких как IL-6, что приводит к увеличению экспрессии RANKL в остеоцитах. Длительный апоптоз остеоцитов может перейти во вторичный апоптоз, позволяя клетке секретировать различные воспалительные цитокины и впоследствии активировать иммунные клетки для усиления экспрессии RANKL, что приводит к остеокластогенезу. В дополнение к остеоцитам, другие клетки с остеобластическими свойствами также могут быть вовлечены в разрушение кости, связанное с пародонтитом [36]. Клетки периодонтальной связки (PDLCs), способные экспрессировать щелочную фосфатазу и белки, связанные с костью, являются остеобластоподобными клетками. Имеются некоторые данные о том, что PDLCs могут усиливать образование остеокластов и ускорять резорбцию кости в ответ на определенные стимулы за счет усиленной активации пути TLR4 и более высокой экспрессии воспалительных цитокинов, включая RANKL, TNF-α, макрофагально-колониестимулирующий фактор, IL-6, IL-1β [36] (рис.). Заключение Таким образом, в настоящее время определяется выраженная тенденция к увеличению распространенности хронического пародонтита, достигая пика заболеваемости у людей пожилого возраста. Это связано с происходящими изменениями в клетках врожденного и адаптивного иммунитета, ведущих к манифестации воспалительных и дегенеративно-деструктивных процессов в пародонтальных тканях. Формирующиеся нарушения цитокинового баланса в сторону увеличения количества вырабатываемых провоспалительных цитокинов способствуют остеокластогенезу, ведущему к резорбции костной ткани. Кроме того, недостаточность иммунного ответа способствует персистенции патогенной микрофлоры полости рта, формированию зубной бляшки, что ведет к поддержанию воспалительной реакции. Имеющееся уменьшение количества фибробластов, обусловленное возрастными особенностями, ведет к формированию дегенеративных изменений периодонтальной связки и развитию патологической подвижности зубов. Возрастные соматические заболевания, плохая гигиена ротовой полости, повышенная восприимчивость к различным заболеваниям являются основными факторами, влияющими на качество жизни, связанное со здоровьем зубов и полости рта. Данные состояния обуславливают необходимость тщательного соблюдения гигиены полости рта, а также увеличение частоты проведения профилактических осмотров и своевременной санации зубов с целью устранения всех возможных факторов риска развития пародонтита. Рис. Патогенетические взаимосвязи старения и хронического пародонтита. IL-1b - интерлейкин 1b, IL-6 - интерлейкин 6, IL-17 - интерлейкин 17, IL-18 - интерлейкин 18, IL-22 - интерлейкин 22, MMPs - матриксные металлопротеиназы, NO - оксид азота, PGE2 - простагландин E2, RANKL - активатор мембраносвязанного рецептора ядерного фактора каппа-β, Th17 - Т-хелперы 17, АФК - активные формы кислорода

Об авторах

Алексей Николаевич Захватов

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Автор, ответственный за переписку.
Email: zachvatan78@mail.ru
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры общей хирургии им. профессора Н.И. Атясова Медицинского института ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва». Россия, 430005, Саранск, ул. Большевистская, 68

Татьяна Викторовна Тарасова

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: 9023060@mail.ru
доктор биологических наук, профессор, профессор кафедры нормальной и патологической физиологии Медицинского института ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» Россия, 430005, Саранск, ул. Большевистская, 68

Вячеслав Юрьевич Широков

Медицинский университет «РЕАВИЗ»

Email: slava.shir1967@gmail.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии, Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «РЕАВИЗ» Россия, 410037, Саратов, улица 4-й Ртищевский проезд, 5

Далила Али Хайдар

Российский университет дружбы народов

Email: dhaidara@mail.ru
ассистент общей и клинической стоматологии ФГАОУ «Российский университет дружбы народов» Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Татьяна Валериевна Говорунова

Медицинский университет «РЕАВИЗ»

Email: gotv-2@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры стоматологии Частного учреждения образовательной организации высшего образования «Медицинский университет «РЕАВИЗ» Россия, 410037, Саратов, улица 4-й Ртищевский проезд, 5

Алина Юрьевна Паршина

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: alinaparshina2000@gmail.com
ассистент кафедры общей хирургии им. профессора Н.И. Атясова Медицинского института ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» Россия, 430005, Саранск, ул. Большевистская, 68

И. А Захаркин

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: email@example.com
Россия, 430005, Саранск, ул. Большевистская, 68

А. В Овтина

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: email@example.com
Россия, 430005, Саранск, ул. Большевистская, 68

Список литературы

Дополнительные файлы