АНАЛИЗ БАЗЫ ДАННЫХ VIGIBASE ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОГО КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОАК У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Полный текст

Введение

Применение антикоагулянтов является важным в когорте гериатрических больных в связи с высоким риском тромботических осложнений. В одном крупном исследовании средний возраст данных пациентов составляет более 75 лет, среднее число сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний - 4, при этом, у каждого 5 пациента имеется сахарный диабет и у каждого второго - хроническая болезнь почек. По итогу, среднестатистический гериатрический пациент с фибрилляцией предсердий имеет 4,6 баллов по шкале CHA2DS2VASc. Таким образом, большинству пациентов необходима антикоагулянтная терапия [1]. Вместе с этим, любая антикоагуляция ассоциируется с риском у пациентов пожилого и старческого возраста, состояние которых утяжеляется хронической поченой недостаточностью и полипрагмазией. Прием прямых оральных антикоагулянтов является предпочтительным в связи с отсутствием необходимости в постоянном контроле, высоким временем нахождения в терапевтическом диапазоне. Однако, и эти препараты приходится особым образом титровать для минимизации риска геморрагических осложнений [2]. В связи с этим, актуальны исследования по увеличению безопасности приема прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Цель исследования - поиск факторов, статистически значимо влияющих на безопасность приема прямых оральных антикоагулянтов.

Методика

Для исследования отобрана база данных из сервиса VigiBase поиск осуществлялся отдельно по препаратам апиксабан, ривароксабан, эндоксабан и дабигатран. Оценивали показание к приему препарата, средний возраст, пол, количество летальных исходов, нефатальные геморрагические осложнения. В исследование были отобраны пациенты возрастом старше 65 лет, важным критерием была сниженная почечная функция, поэтому в исследование вошли пациенты, у которых данный диагноз был найден в персональных данных, по ключевым словам, «Renal disorder», «Renal function test abnormal», «End stage renal disease». Данные ключевые слова соответствовали общепризнанному критерию хронической болезни почек, а именно, стойкому снижению скорости клубочковой фильтрации в течение 3 и более месяцев ниже 60. В отдельных случаях диагноз был верифицирован гистологическим исследованием. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием программы STATISTICA 13.3 (разработчик - StatSoft.Inc). В случае описания количественных показателей, имеющих нормальное распределение, полученные данные объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивались путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. В качестве показателя тесноты связи между количественными показателями x и y, имеющими нормальное распределение, использовался коэффициент корреляции rxy Пирсона. Оценка статистической значимости корреляционной связи осуществлялась с помощью t-критерия Полученное значение tr сравнивалось с критическим значением tкрит при определенном уровне значимости и числе степеней свободы n-2. Если tr превышал tкрит, то делался вывод о значимости параметра. Значения коэффициента корреляции rxy интерпретировались в соответствии со шкалой Чеддока.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 117030 пациентов, найденных по ключевому слову «Apixaban (Active ingredient)», при этом, пациентов с возрастом от 65 до 74 лет было 15482, пациентов в возрасте≥75 лет было 35766. Всего пациентов было 51248. Из 51248 пациентов пожилого возраста, которые принимали апиксабан, было найдено 3289 клинических случаев изолированной сниженной почечной функции в анамнезе. при этом, пациенты с дополнительными фоновыми заболеваниями исключались из исследования с целью «чистоты эксперимента». Средний возраст составил 76,3±4,3 лет, мужчин - 49%, женщин - 51%.

Рис. 1. Поиск пациентов в возрасте старше 65 лет со сниженной функцией почек, принимавших апиксабан

Нефатальные осложнения (рис. 1) были распространены у 8% пациентов. Среди нежелательных реакций были отмечены следующие: на первом месте были нарушения со стороны центральной нервной системы. В их структуре преобладал геморрагический инсульт, связанный с нарушением режима дозирования препарата. На втором месте среди нежелательных явлений была тошнота (на диаграмме - реакции в месте введения), на третьем - кожные гематомы, травматические кровотечения, вызванные воздействием препарата на коагуляционное звено гемостаза. Желудочно-кишечные нарушения встречались довольно редко и проявлялись в виде желудочно - кишечных кровотечений, положительном анализе на скрытую кровь, обострения язвенной болезни желудка. Летальность в данной группе составила 3,4%. В целом, встречаемость геморрагических осложнений была выше у пациентов с ХБП, чем у других пациентов без ХБП (22% против 17%, p=0,0034). По запросу «Rivaroxaban (Active ingredient)» было найдено 158306 клинических случаев. Из них 82183 пациентов было в возрасте старше 65 лет. Среди пациентов старше 65 лет было 2392 пациента с хронической болезнью почек. средний возраст в данной группе составил 78,4±6,3 лет (женщин - 51%, мужчин - 49%). Нежелательные реакции были распространены у 16,45% исследуемых. На первом месте среди них были желудочно - кишечные кровотечения, на втором - носовые кровотечения, на третьем - кожные кровоизлияния. Более подробно структура нежелательных реакций представлена на рис. 2. Летальность в данной группе составила 5,5%.

Рис. 2. Структура нефатальных осложнений

По запросу «Edoxaban (Active ingredient)» было найдено 12 781 клинических случаев. Из них 8176 были старше 65 лет. По запросу «Renal disorder», «Renal function test abnormal», «End stage renal disease» из этого количества пациентов было найдено всего 1034 пациента с хронической болезнью почек. В данной группе было 45,6% женщин и 44,4% мужчин, средний возраст составил 74,8±8,1 лет Нефатальные осложнения встречались примерно у 14,4%. На первых позициях среди них были носовые кровотечения, анемический синдром, желудочно - кишечные кровотечения (рис. 3). Летальность в данной группе пациентов была на уровне 5,9%.

Рис. 3. Структура нефатальных осложнений

По запросу «Dabigatran (Active ingredient)» было найдено 77296 клинических случаев, однако, из них критериям «возраст старше 65 лет+ХБП, найденная, по ключевым словам,» было отобрано всего 3268 пациентов. В данной группе средний возраст составил 72±5,4 года, было 44,6% женщин и 45,4% мужчин. Нефатальные осложнения встречались у 18,4% пациентов при этом, встречаемость желудочно - кишечных кровотечений была значительно больше, чем встречаемость других геморрагических событий

Рис. 4. Поиск пациентов в возрасте старше 65 лет со сниженной функцией почек, принимавших дабигатран - структура нефатальных осложнений

Ниже приведена сравнительная характеристика групп (табл. 1). Сравниваемые группы были сопоставимы по среднему возрасту, соотношению полов. Летальность была выше в группе «Дабигатран», который принимался у 3268 пациентов с ХБП. К сожалению, интерфейс базы данных не предусматривал сбор подробных данных о характере ХБП, скорости клубочковой фильтрации, поэтому мы не могли найти взаимосвязь между встречаемостью кровотечений и выраженностью снижения почечной функции. Табл. 1. Сравнительная характеристика результатов приема различных ПОАК

Показатели	Апиксабан	Ривароксабан	Эндоксабан	Дабигатран
Количество пациентов	3289	2392	1034	3268
Средний возраст	76,3±4,3	78,4±6,3	74,8±8,1	72±5,4
М(%)/Ж(%)	49/51	49/51	44,4/45,6	45,4/44,6
Нефатальные осложнения, %	8,345	16,45	14,4	18,4
Летальность,%	3,4	5,5	5,9	7,7

Тем не менее, в нашем исследовании дабигатран все же назначался пациентам с ХБП, если не учитывать особенности данного заболевания в группе «дабигатран» и других группах, то можно заключить, что назначение в группе дабигатрана количество геморрагических осложнений было больше (p<0,05 при сравнении со всеми исследуемыми «ксабанами»). Это вполне соотносится с данными мировой литературы, в которых продемонстрировано, что прием дабигатрана больше всех из ПОАК увеличивает риск «больших» гастроинтестинальных кровотечений [3, 4]. Конкретно для исследуемой группы (пациенты с ХБП) высокая распространенность геморрагических осложнений вполне могла быть связана с особенностью элиминации дабигатрана (примерно 80% выводится через почки), а в условиях сниженного почечного клиренса антикоагулянтный эффект дабигатрана повышается более выраженно, чем у исследуемых «ксабанов». При сравнении частоты встречаемости геморрагических осложнений, встречавшихся при приеме ксабанов, выяснилось, что при приеме ривароксабана и эндоксабана, с помощью апостериорного критерия Шеффе, различия были статистически не значимы (p=0,167). Показатель после приема препарата апиксабана статистически значимо отличался от показателей первой и второй группы (p=0,021 и p=0,037, соответственно) и был ниже. Относительный показатель летальности также был выше в группе дабигатрана, самый низкий был в группе ривароксабана, однако, статистически значимых различий между дабигатраном и ривароксабаном, дабигатраном и эндоксабаном не было [5-7]. Среди «ксабанов» наименьшая летальность была у апиксабана, что отличало данную группу при проведении апостериорного анализа Шеффе (вероятность того, что различия в группах случайны, была менее 0,007). В отношении приема апиксабана низкий уровень летальности подтвержден в других источниках [8-10]. Лекарственные взаимодействия, структура совместного приема ПОАК с другими ЛС. Ниже представлены препараты, распределенные по частоте применения совместно с каждым из ПОАК. Было выбрано по 10 самых популярных групп препаратов (рис. 5).

Рис. 5. Прием иных лекарств совместно с ПОАК

Из схемы видно, что в исследуемых группах, в целом, принимались одни и те же препараты, поэтому группы были вполне сопоставимы по распространенности приема фуросемида, метопролола тартрата, аторвастатина. Вместе с этим, прием комбинации «дабигатран+аторвастатин» ассоциировался с большей частотой геморрагических осложнений, чем прием комбинации ««ксабан»+ аторвастатин» (p=0,023). Прием фуросемида и апиксабана также увеличивал встречаемость кровотечений в сравнении с приемом данного петлевого диуретика совместно с ривароксабаном или эндоксабаном (p=0,05).

Выводы

1. Использование базы данных VigiBase позволило собрать сопоставимые по половому составу и возрасту группы пациентов, принимающих ПОАК. При этом удалось подобрать пациентов по критериям - возраст старше 65 лет и наличие ХБП.
2. Среди отобранных в группы пациентов наиболее безопасным был апиксабан, что, вероятно, связано с его фармакокинетикой - выведение апиксабана мало зависит от почек.
3. Прием комбинаций дабигатран+аторвастатин и фуросемид + апиксабан ассоциируется с повышенным риском кровотечений. Данный факт следует учитывать при назначении фармакотерапии в клинической практике.
4. Назначение дабигатрана пациентам с ХБП повышает риск фатальных и нефатальных осложнений при сравнении с «ксабанами», среди которых у апиксабана наиболее благоприятный профиль безопасности.

Об авторах

Андрей Петрович Кондрахин

Департамент здравоохранения города Москвы по клинической фармакологии Юго-Восточного административного округа

Автор, ответственный за переписку.
Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, главный внештатный специалист департамента здравоохранения города Москвы по клинической фармакологии Юго-Восточного административного округа г. Москвы; старший преподаватель кафедры фармакологии Института фармации и медицинской химии Россия, 109117, Москва, Волгоградский пр-т, 113, корп. 5

Елена Геннадиевна Силина

Российский университет медицины

Email: elena.siline@gmail.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России Россия, 127006, Москва, ул. Долгоруковская, 4

Марина Сергеевна Черняева

Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации

Email: doctor@cherniaeva.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней и профилактической медицина ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; главный внештатный гериатр г. Москвы по ЮВАО; заведующая гериатрическим отделением Россия, 121359, ул. Маршала Тимошенко, 19, стр.1А

Максим Леонидович Максимов

КГМА - филиал Российской медицинскойкой академии непрерывного постдипломного образования; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования, Россия

Email: maksim_maksimov@mail.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий кафедрой фармации, общей фармакологии и фармацевтического консультирования ФГБОУ ДПО РМАНПО, декан факультета профилактической медицины и организации здравоохранения ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, профессор кафедры фармакологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет). 125993, Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1, стр-е 1

Иван Витальевич Сычев

Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования,

Email: sychev_iv@bk.ru
младший научный сотрудник научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 125993, Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1, стр-е 1

Список литературы

Дополнительные файлы