Ассоциация полиморфизма генов толл-подобных рецепторов (TLR-2, TLR-4 и TLR-6) с инфекцией SARS-CoV-2 в Западно-Сибирском регионе России

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Наличие предшествующего сердечно-сосудистого заболевания является важным фактором риска тяжелого клинического течения COVID-19. Кроме того, COVID-19 часто усугубляется сердечно-сосудистыми осложнениями. Взаимосвязь между COVID-19 и сердечно-сосудистой системой представляется весьма сложной и не изученной. При заражении SARS-CoV-2 активируется врожденный иммунный ответ через семейство толл-подобных рецепторов (TLR). С другой стороны, важна роль TLR в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Цель исследования — проведение комплексного сравнительного анализа полиморфизма генов толл-подобных рецепторов TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986790, rs4986791), TLR6 (rs5743810), у пациентов, перенесших COVID-19 для выявления маркеров восприимчивости к развитию заболевания, тяжести течения и развитию сердечно-сосудистых осложнений. Обследовано 260 пациентов перенесших COVID-19 с разной степенью тяжести. Выделены группы с легкой, средней, тяжелой степенью течения заболевания, группы с сердечно-сосудистыми проблемами в анамнезе и вновь выявленными после перенесенного заболевания. Однонуклеотидный полиморфизм TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986790, rs4986791), TLR6 (rs5743810) анализировали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Статистическая обработка проводилась с использованием программного пакета SPSS 23.0. Анализ частот аллелей и генотипов рассчитывали с использованием двухстороннего точного критерия Фишера, в случаях множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони. Выявлено увеличение частоты TLR2 G аллельного варианта и GG генотипа у пациентов, перенесших инфекционное заболевание относительно популяционной группы. Гетерозиготность в данной позиции значимо снижена в группе переболевших. Не выявлено различий частот генотипов между группами с разной степенью течения заболевания. Однако при анализе комплексов показано снижение частоты TLR2-753 ArgArg:TLR4-299 AspGly:TLR4-399 ThrThr у пациентов с объединенной среднетяжелой формой течения заболевания относительно перенесших его в легкой форме. Пациенты с ССЗ при наличии TLR4-299 AspAsp и комплекса TLR4-299 AspAsp:TLR4-399ThrThr достоверно чаще переносили COVID-19 в более тяжелой форме. Комплексные маркеры TLR4-299 AspGly:TLR4-399 ThrThr и TLR2-753 ArgArg:TLR4-299 AspGly:TLR4-399 ThrThr ассоциированы с более легким течением инфекционного процесса. Выявлено шесть комплексов, частота которых значимо выше у пациентов с развитием сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного COVID-19. Полученные данные подтверждают, что однонуклеотидный полиморфизм генов толл-подобных рецепторов влияет на развитие и клинический полиморфизм характера течения COVID-19. Наши исследования свидетельствуют о необходимости перехода от оценки значимости отдельных генетических вариантов к разработке полигенных показателей риска с учетом межгенных взаимодействий, которые лучше подходят для оценки риска и прогрессирования заболевания путем одновременного анализа нескольких генетических вариантов и учетом популяционных особенностей анализируемых групп.

Об авторах

Алла Владимировна Шевченко

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Автор, ответственный за переписку.
Email: shalla64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5898-950X

д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клиничеcкой иммуногенетики

Россия, г. Новосибирск

В. Ф. Прокофьев

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: vf_prok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7290-1631

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клиничеcкой иммуногенетики

Россия, г. Новосибирск

В. И. Коненков

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: vikonenkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7385-6270

д.м.н., профессор, академик РАН, руководитель лаборатории клинической иммуногенетики, научный руководитель

Россия, г. Новосибирск

А. А. Карасева

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: Sas96@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0423-5021

младший научный сотрудник лаборатории генетических и средовых детерминант жизненного цикла человека

Россия, г. Новосибирск

А. Д. Афанасьева

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: alena.dmytryevna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7875-1566

к.м.н, зав. лабораторией генетических и средовых детерминант жизненного цикла человека

Россия, г. Новосибирск

И. И. Логвиненко

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: 111157@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1348-0253

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории профилактической медицины

Россия, г. Новосибирск

Список литературы

  1. Евдокимов А.В., Суслова Т.А., Беляева С.В., Бурмистрова А.Л., Сташкевич Д.С. Полиморфизм генов TLR и течение двусторонней пневмонии при COVID-19 // Медицинский академический журнал. 2021. Т. 21, № 4. C. 57–66. [Evdokimov A.V., Suslova T.A., Belyaeva S.V., Burmistrova A.L., Stashkevich D.S. Polymorphism of TLR genes and the course of COVID-19 bilateral pneumonia. Meditsinskii akademicheskii zhurnal = Medical Academic Journal, 2021, vol. 21, no. 4, pp. 57–66. (In Russ.)] doi: 10.17816/MAJ90324
  2. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения // Экология человека. 2020. № 10. С. 55–64. [Narkevich A.N., Vinogradov K.A., Grjibovski A.M. Multiple Comparisons in Biomedical Research: the Problem and its Solutions. Ekologiya cheloveka = Human Ecology, 2020, no. 10, pp. 55–64. (In Russ.)] doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64
  3. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 15 от 22.02.2022. М., 2022. 233 с. [Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19): Interim guidelines. Version 15 dated 22.02.2022. Moscow, 2022. 233 p. (In Russ.)]
  4. Решетникова И.Д., Тюрин Ю.А., Мустафин И.Г., Агафонова Е.В., Шайхразиева Н.Д. Изучение молекулярно-генетических и иммунологических предикторов течения COVID-19 в группе риска «медицинские работники» // Инфекция и иммунитет. 2024. Т. 14, № 2. C. 289–298. [Reshetnikova I.D., Tyurin Yu.A., Mustafin I.G., Agafonova E.V., Shaikhrazieva N.D. Assessing molecular genetic and immunological predictors of COVID-19 course in healthcare worker risk group. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2024, vol. 14, no. 2, pp. 289–298. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-AMG-10359
  5. Aboudounya M.M., Heads R.J. COVID-19 and Toll-like receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 may bind and activate TLR4 to increase ACE2 expression, facilitating entry and causing hyperinflammation. Mediat. Inflamm., 2021, vol. 2021: 8874339. doi: 10.1155/2021/8874339
  6. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat. Immunol., 2001, vol. 2, no. 8, pp. 675–680. doi: 10.1038/90609
  7. Alhabibi A.M., Hassan A.S., Abd Elbaky N.M., Eid H.A., Khalifa M.A., Wahab M.A., Althoqapy A.A., Abdou A.E., Zakaria D.M., Nassef E.M., Kasim S.A., Saleh O.I., Elsheikh A.A., Lotfy M., Sayed A. Impact of Toll-Like Receptor 2 and 9 Gene Polymorphisms on COVID-19: Susceptibility, Severity, and Thrombosis. J. Inflamm. Res., 2023, vol. 17, no. 16, pp. 665–675. doi: 10.2147/JIR.S394927
  8. Ali H.N., Niranji S.S., Al-Jaf S.M.A. Association of Toll-like receptor-4 polymorphism with SARS-CoV-2 infection in Kurdish Population. Hum. Gene, 2022, vol. 34: 201115. doi: 10.1016/j.humgen.2022.201115
  9. Bagheri B., Feyzabadi Z.K., Nouri A., Azadfallah A., Ari M.M., Hemmati M., Darban M., Toosi P.A., Banihashemian S.Z. Atherosclerosis and Toll-Like Receptor4 (TLR4), Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein-1 (LOX-1), and Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type9 (PCSK9). Mediat. Inflamm., 2024, vol. 2024: 5830491. doi: 10.1155/2024/5830491
  10. Bakaros E., Voulgaridi I., Paliatsa V., Gatselis N., Germanidis G., Asvestopoulou E., Alexiou S., Botsfari E., Lygoura V., Tsachouridou O., Mimtsoudis I., Tseroni M., Sarrou S., Mouchtouri V.A., Dadouli K., Kalala F., Metallidis S., Dalekos G., Hadjichristodoulou C., Speletas M. Innate Immune Gene Polymorphisms and COVID-19 Prognosis. Viruses, 2023, vol. 15, no. 9, pp. 1784–1799. doi: 10.3390/v15091784
  11. Bavishi C., Bonow R.O., Trivedi V., Abbott J.D., Messerli F.H., Bhatt D.L. Acute myocardial injury in patients hospitalized with COVID-19 infection: A review. Prog. Cardiovasc. Dis., 2020, vol. 63, no. 5, pp. 682–689. doi: 10.1016/j.pcad.2020.05.013
  12. Brandão S.C.S., de Ramos J.O.X., Dompieri L.T., Godoi E.T.A.M., Figueiredo J.L., Sarinho E.S.C., Chelvanambi S., Aikawa M. Is Toll-like receptor 4 involved in the severity of COVID-19 pathology in patients with cardiometabolic comorbidities? Cytokine Growth Factor Rev., 2021, vol. 58, pp. 102–110. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.09.002
  13. Chen R., Gu N., Gao Y., Cen W. TLR4 Asp299Gly (rs4986790) polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis. PeerJ., 2015, vol. 3: e1412. doi: 10.7717/peerj.1412
  14. Choudhury A., Mukherjee S. In Silico Studies on the Comparative Characterization of the Interactions of SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein with ACE-2 Receptor Homologs and Human TLRs. J. Med. Virol., 2020, vol. 92, no. 9, pp. 2105–2113. doi: 10.1002/jmv.25987
  15. Duan T., Du Y., Xing C., Wang H.Y., Wang R.-F. Toll-Like Receptor Signaling and Its Role in Cell-Mediated Immunity. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 812774. doi: 10.3389/fimmu.2022.812774
  16. Flores-Gonzalez J., Chavez-Galan L., Falfán-Valencia R., Roldán I.B., Fricke-Galindo I., Veronica-Aguilar A., Martínez-Morales A., Hernández-Zenteno R.J., Guzmán-Guzmán I.P., Pérez-Rubio G. Variant rs4986790 of toll-like receptor 4 affects the signaling and induces cell dysfunction in patients with severe COVID-19. Int. J. Infect. Dis., 2024, vol. 138, pp. 102–109. doi: 10.1016/j.ijid.2023.11.032
  17. Fore F., Indriputri C., Mamutse J., Nugraha J. TLR10 and its unique antiinflammatory properties and potential use as a target in therapeutics. Immune Netw., 2020, vol. 20, no. 3: e21. doi: 10.4110/in.2020.20.e21
  18. Hold G.L., Berry S., Saunders K.A., Drew J., Mayer C., Brookes H., Gay N.J., El-Omar E.M., Bryant C.E. The TLR4 D299G and T399I SNPs are constitutively active to up-regulate expression of trif-dependent genes. PLoS One, 2014, vol. 9: e111460. doi: 10.1371/journal.pone.0111460
  19. Hua Z., Hou B. TLR Signaling in B-Cell Development and Activation. Cell Mol. Immunol., 2013, vol. 10, no. 2, pp. 103–106. doi: 10.1038/cmi.2012.6118
  20. Kemerley A., Gupta A., Thirunavukkarasu M., Maloney M., Burgwardt S., Maulik N. COVID-19 Associated Cardiovascular Disease — Risks, Prevention and Management: Heart at Risk Due to COVID-19. Curr. Issues Mol. Biol., 2024, vol. 46, no. 3, pp. 1904–1920. doi: 10.3390/cimb46030124
  21. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., Wiedermann C.J., Oberhollenzer F., Bonora E., Willeit J., Schwartz D.A. Toll-like Receptor 4 Polymorphisms and Atherogenesis. N. Engl. J. Med., 2002, vol. 347, no. 3, pp. 185–192. doi: 10.1056/NEJMoa012673
  22. Lester S.N., Li K. Toll-like receptors in antiviral innate immunity. J. Mol. Biol., 2014, vol. 426, no. 6, pp. 1246–1264. doi: 10.1016/j.jmb.2013.11.024
  23. McClure R., Massari P. TLR-Dependent Human Mucosal Epithelial Cell Responses to Microbial Pathogens. Front. Immunol., 2014, vol. 5: 386. doi: 10.3389/fimmu.2014.00386
  24. Mukherjee S., Bayry J. The Yin and Yang of TLR4 in COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev., 2024, vol. 82, pp. 70–85. doi: 10.1016/j.cytogfr.2024.10.001
  25. Ntchana A., Shrestha S., Pippin M. Cardiovascular Complications of COVID-19: A Scoping Review of Evidence. Cureus, 2023, vol. 15, no. 11: e48275. doi: 10.7759/cureus.48275
  26. Sharma S., Garg I., Ashraf M.Z. TLR signalling and association of TLR polymorphism with cardiovascular diseases. Vascul. Pharmacol., 2016, vol. 87, pp. 30–37. doi: 10.1016/j.vph.2016.10.008
  27. Sutmuller R.P.M., Morgan M.E., Netea M.G., Grauer O., Adema G.J. Toll-Like Receptors on Regulatory T Cells: Expanding Immune Regulation. Trends Immunol., 2006, vol. 27, no. 8, pp. 387–393. doi: 10.1016/j.it.2006.06.005
  28. Taha S.I., Shata A.K., Baioumy S.A., Fouad S.H., Anis S.G., Mossad I.M., Moustafa N.M., Abdou D.M., Youssef M.K. Toll-Like Receptor 4 Polymorphisms (896A/G and 1196C/T) as an Indicator of COVID-19 Severity in a Convenience Sample of Egyptian Patients. J. Inflamm. Res., 2021, vol. 14, pp. 6293–6303. doi: 10.2147/JIR.S343246
  29. Taha S.I., Shata A.K., El-Sehsah E.M., Mohamed M.F., Moustafa N.M., Youssef M.K. Comparison of COVID-19 characteristics in Egyptian patients according to their Toll-Like Receptor-4 (Asp299Gly) polymorphism. Infez. Med., 2022, vol. 30, pp. 96–103. doi: 10.53854/liim-3001-11
  30. Tapping R.I., Omueti K.O., Johnson C.M. Genetic polymorphisms within the human Toll-like receptor 2 subfamily. Biochem. Soc. Trans., 2007, vol. 35, no. 6, pp. 1445–1448. doi: 10.1042/BST0351445
  31. Vidal-Perez R., Brandão M., Pazdernik M., Kresoja K.P., Carpenito M., Maeda S., Casado-Arroyo R., Muscoli S., Pöss J., Fontes-Carvalho R., Vazquez-Rodriguez J.M. Cardiovascular disease and COVID-19, a deadly combination: A review about direct and indirect impact of a pandemic. World J. Clin. Cases, 2022, vol. 10, no. 27, pp. 9556–9572. doi: 10.12998/wjcc.v10.i27.9556
  32. Xie X., Shi X., Liu M. The Roles of TLR Gene Polymorphisms in Atherosclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of 35,317 Subjects. Scand. J. Immunol., 2017, vol. 86, no. 1, pp. 50–58. doi: 10.1111/sji.12560
  33. Zacher C., Schönfelder K., Rohn H., Siffert W., Möhlendick B. The single nucleotide polymorphism rs4986790 (c.896A>G) in the gene TLR4 as a protective factor in corona virus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol., 2024, vol. 15: 1355193. doi: 10.3389/fimmu.2024.1355193
  34. Zhang K., Zhang L., Zhou B., Wang Y., Song Y., Rao L., Zhang L. Lack of association between TLR4 Asp299Gly polymorphism and atherosclerosis: evidence from meta-analysis. Thromb. Res., 2012, vol. 130, no. 4, pp. e203-e208. doi: 10.1016/j.thromres.2012.07.008
  35. Zhang Y., Liu J., Wang C., Liu J., Lu W. Toll-Like receptors gene polymorphisms in autoimmune disease. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 672346. doi: 10.3389/fimmu.2021.672346
  36. Zhao Y., Kuang M., Li J., Zhu L., Jia Z., Guo X., Hu Y., Kong J., Yin H., Wang X., You F. Publisher Correction: SARS-CoV-2 Spike Protein Interacts with and Activates TLR4. Cell Res., 2021, vol. 31: 825. doi: 10.1038/s41422-021-00501-0
  37. Zheng M., Karki R., Williams E.P., Yang D., Fitzpatrick E., Vogel P., Jonsson C.B., Kanneganti T.D. TLR2 Senses the SARS-CoV-2 Envelope Protein to Produce Inflammatory Cytokines. Nat. Immunol., 2021, vol. 22, pp. 829–838. doi: 10.1038/s41590-021-00937-x
  38. Ziakas P.D., Prodromou M.L., Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E. The role of TLR4 896 A>G and 1196 C>T in susceptibility to infections: a review and meta-analysis of genetic association studies. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 11: e81047. doi: 10.1371/journal.pone.0081047

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Карасева А.А., Афанасьева А.Д., Логвиненко И.И., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).