Участие лимфоцитов CD8 в противотуберкулезном иммунном ответе у мышей с разным уровнем генетической восприимчивости к инфекции

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Роль Т-лимфоцитов CD8+ в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию (ТБ) остается не до конца понятной, несмотря на десятки лет работы над этой проблемой. Почти ничего не известно о влиянии на их участие в ответе на инфекцию уровня генетической восприимчивости хозяина к ТБ. В нашей лаборатории выведены конгенные по MHC II линии мышей с разным уровнем генетической чувствительности к ТБ, обусловленным исключительно количественными и качественными отличиями в составе популяции CD4 Т-клеток и не несущие грубых дефектов в иммунной системе. В данной работе мы исследовали, как влияет избирательное отсутствие клеток CD8+ на уровень протекции у этих животных. Для этого была получена новая двойная конгенная линия мышей В6.I-9.3-β2M–/–, которая не имеет Т-клеток CD8 из-за нокаут-мутации в гене, кодирующем β2-микроглобулин, и отличается от родительской линии В6 по аллелю гена Н2-А МНС класса II. Мы провели сравнительный анализ течения ТБ и иммунного ответа на инфекцию, используя четыре линии мышей — исходную пару В6 и B6.I-9.3 и лишенную Т-клеток CD8 пару В6-β2M–/– и В6.I-9.3-β2M–/–. Дефицит Т-клеток CD8 не влиял на размножение микобактерий в легких в течение первых четырех недель после заражения, но через 90 дней в легких мышей В6-β2M–/– популяция микобактерий вырастала достоверно сильнее, чем у мышей В6. Срок выживания мышей обеих линий с дефицитом клеток CD8 оказался гораздо короче, чем мышей дикого типа. В целом, негативное влияние отсутствия клеток CD8 сильнее проявлялось на фоне аллеля MHC II, обеспечивающего более эффективный защитный ответ на инфекцию. Кроме того, при отсутствии клеток CD8+ на четвертой неделе после заражения достоверно снижалась доля TNF-положительных клеток CD4 у мышей обеих линий, несущих мутацию β2M–/–, указывая на ранее не описанную вспомогательную роль клеток CD8 в синтезе TNF клетками CD4. Полученные данные обсуждаются в контексте динамических взаимодействий между популяциями Т-лимфоцитов при хронической туберкулезной инфекции.

Об авторах

Н. Н. Логунова

ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

Email: nadezda2004@yahoo.com

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики

Россия, Москва

М. А. Капина

ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

Email: makapina@mail.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики

Россия, Москва

И. А. Линге

ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

Email: iralinge@gmail.com

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики отдела иммунологии

Россия, Москва

Е. В. Кондратьева

ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

Email: alyonakondratyeva74@gmail.com

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики отдела иммунологии

Россия, Москва

Александр Соломонович Апт

ФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexapt0151@gmail.com

д.б.н., профессор, зав. лабораторией иммуногенетики отдела иммунологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Allie N., Grivennikov S.I., Keeton R., Hsu N.J., Bourigault M.L., Court N., Fremond C., Yeremeev V., Shebzukhov Y., Ryffel B., Nedospasov S.A., Quesniaux V.F., Jacobs M. Prominent role for T cell-derived tumour necrosis factor for sustained control of Mycobacterium tuberculosis infection. Sci. Rep., 2013, vol. 3: 1809. doi: 10.1038/srep01809
  2. Billerbeck E., Wolfisberg R., Fahnoe U., Xiao J.W., Quirk C., Luna J.M., Cullen J.M., Hartlage A.S., Chiriboga L., Ghoshal K., Lipkin W.I., Bukh J., Scheel T., Kapoor A., Rice C.M. Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection. Science, 2017, vol. 357, no. 6347, pp. 204–208. doi: 10.1126/science.aal1962
  3. Cadena A.M., Flynn J.L., Fortune S.M. The importance of first impressions: early events in Mycobacterium tuberculosis infection influence outcome. mBio, 2016, vol. 7, no. 2: e00342-16. doi: 10.1128/mBio.00342-16
  4. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? Current knowledge. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001, vol. 25, no. 5, pp. 606–612. doi: 10.1165/ajrcmb.25.5.4487
  5. Chang E., Cavallo K., Behar S.M. CD4 T cell dysfunction is associated with bacterial recrudescence during chronic tuberculosis. Nat. Commun., 2025, vol. 16, no. 1: 2636. doi: 10.1038/s41467-025-57819-1
  6. Cooper A.M., D’Souza C., Frank A.A., Orme I.M. The course of Mycobacterium tuberculosis infection in the lungs of mice lacking expression of either perforin- or granzyme-mediated cytolytic mechanisms. Infect. Immun., 1997, vol. 65, no. 4, pp. 1317–1320. doi: 10.1128/iai.65.4.1317-1320.1997
  7. Derrick S.C., Yabe I.M., Yang A., Morris S.L. Vaccine-induced anti-tuberculosis protective immunity in mice correlates with the magnitude and quality of multifunctional CD4 T cells. Vaccine, 2011, vol. 29, no. 16, pp. 2902–2909. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.02.010
  8. Dutronc Y., Porcelli S.A. The CD1 family and T cell recognition of lipid antigens. Tissue Antigens, 2002, vol. 60, no. 5, pp. 337–353. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.600501.x
  9. Flynn J.L., Goldstein M.M., Triebold K.J., Koller B., Bloom B.R. Major histocompatibility complex class I-restricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1992, vol. 89, no. 24, pp. 12013–12017. doi: 10.1073/pnas.89.24.12013
  10. Hunter R.L., Actor J.K., Hwang S.A., Khan A., Urbanowski M.E., Kaushal D., Jagannath C. Pathogenesis and animal models of post-primary (bronchogenic) tuberculosis. A review. Pathogens, 2018, vol. 7, no. 1: 19. doi: 10.3390/pathogens7010019
  11. Jaiswal S., Fatima S., de la Cruz E.V., Kumar S. Unraveling the role of the immune landscape in tuberculosis granuloma. Tuberculosis (Edinb.), 2025, vol. 152: 102615. doi: 10.1016/j.tube.2025.102615
  12. Kireev F.D., Lopatnikova J.A., Alshevskaya A.A., Sennikov S.V. Role of tumor necrosis factor in tuberculosis. Biomolecules, 2025, vol. 15, no. 5: 709. doi: 10.3390/biom15050709
  13. Kondratieva E., Logunova N., Majorov K., Averbakh M., Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium. PLoS One, 2010, vol. 5, no. 5: e10515. doi: 10.1371/journal.pone.0010515
  14. Laochumroonvorapong P., Wang C.-C., Liu W., Ye A.L., Moreira K.B., Elkon V., Freedman H., Kaplan G. Perforin, a cytotoxic molecule which mediates cell necrosis, is not required for the early control of mycobacterial infection in mice. Infect. Immun., 1997, vol. 65, no. 1, pp. 127–132. doi: 10.1128/iai.65.1.127-132.1997
  15. Lewinsohn D.A., Winata E., Swarbrick G.M., Tanner K.E., Cook M.S., Null M.D., Cansler M.E., Sette A., Sidney J., Lewinsohn D.M. Immunodominant tuberculosis CD8 antigens preferentially restricted by HLA-B. PLoS Pathog., 2007, vol. 3, no. 9, pp. 1240–1249. doi: 10.1371/journal.ppat.0030127
  16. Lin P.L., Flynn J.L. CD8 T cells and Mycobacterium tuberculosis infection. Semin. Immunopathol., 2015, vol. 37, no. 3, pp. 239–249. doi: 10.1007/s00281-015-0490-8
  17. Logunova N., Kapina M., Dyatlov A., Kondratieva T., Rubakova E., Majorov K., Kondratieva E., Linge I., Apt A. Polygenic TB control and the sequence of innate/adaptive immune responses to infection: MHC-II alleles determine the size of the S100A8/9-producing neutrophil population. Immunology, 2024, vol. 173, no. 2, pp. 381–393. doi: 10.1111/imm.13836
  18. Logunova N., Korotetskaya M., Polshakov V., Apt A. The QTL within the H2 complex involved in the control of tuberculosis infection in mice is the classical Class II H2-Ab1 gene. PLoS Genet., 2015, vol. 11, no. 11: e1005672. doi: 10.1371/journal.pgen.1005672
  19. Logunova N.N., Kriukova V.V., Shelyakin P.V., Egorov E.S., Pereverzeva A., Bozhanova N.G., Shugay M., Shcherbinin D.S., Pogorelyy M.V., Merzlyak E.M., Zubov V.N., Meiler J., Chudakov D.M., Apt A.S., Britanova O.V. MHC-II alleles shape the CDR3 repertoires of conventional and regulatory naïve CD4+ T cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2020, vol. 117, no. 24, pp. 13659–13669. doi: 10.1073/pnas.2003170117
  20. Lopez-Scarim J., Mendoza D., Nambiar S.M., Billerbeck E. CD4+ T cell help during early acute hepacivirus infection is critical for viral clearance and the generation of a liver-homing CD103+CD49a+ effector CD8+ T cell subset. PLoS Pathog., 2024, vol. 20, no. 10: e1012615. doi: 10.1371/journal.ppat.1012615
  21. Lu Y.J., Barreira-Silva P., Boyce S., Powers J., Cavallo K., Behar S.M. CD4 T cell help prevents CD8 T cell exhaustion and promotes control of Mycobacterium tuberculosis infection. Cell Rep., 2021, vol. 36, no. 11: 109696. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109696
  22. Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Khaidukov S.V., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Pichugin A.V., Nikonenko B.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease. J. Immunol., 2000, vol. 165, no. 10, pp. 5921–5931. doi: 10.4049/jimmunol.165.10.5921
  23. Majorov K.B., Lyadova I.V., Kondratieva T.K., Eruslanov E.B., Rubakova E.I., Orlova M.O., Mischenko V.V., Apt A.S. Different innate ability of I/St and A/Sn mice to combat virulent Mycobacterium tuberculosis: phenotypes expressed in lung and extrapulmonary macrophages. Infect. Immun., 2003, vol. 71, no. 2, pp. 697–707. doi: 10.1128/IAI.71.2.697-707.2003
  24. McLane L.M., Abdel-Hakeem M.S., Wherry E.J. CD8 T cell exhaustion during chronic viral infection and cancer. Annu. Rev. Immunol., 2019, vol. 37, pp. 457–495. doi: 10.1146/annurev-immunol-041015-055318
  25. Medina E., North R.J. Resistance ranking of some common inbred mouse strains to Mycobacterium tuberculosis and relationship to major histocompatibility complex haplotype and Nramp1 genotype. Immunology, 1998, vol. 93, no. 2, pp. 270–744. doi: 10.1046/j.1365-2567.1998.00419.x
  26. Mott D., Yang J., Baer C., Papavinasasundaram K., Sassetti C.M., Behar S.M. High bacillary burden and the ESX-1 type VII secretion system promote MHC Class I presentation by Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages to CD8 T cells. J. Immunol., 2023, vol. 210, no. 10, pp. 1531–1542. doi: 10.4049/jimmunol.2300001
  27. Patankar Y.R., Sutiwisesak R., Boyce S., Lai R., Lindestam Arlehamn C.S., Sette A., Behar S.M. Limited recognition of Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages by polyclonal CD4 and CD8 T cells from the lungs of infected mice. Mucosal Immunol., 2020, vol. 13, no. 1, pp. 140–148. doi: 10.1038/s41385-019-0217-6
  28. Paterson R.L., La Manna M.P., Arena De Souza V., Walker A., Gibbs-Howe D., Kulkarni R., Fergusson J.R., Mulakkal N.C., Monteiro M., Bunjobpol W., Dembek M., Martin-Urdiroz M., Grant T., Barber C., Garay-Baquero D.J., Tezera L.B., Lowne D., Britton-Rivet C., Pengelly R., Chepisiuk N., Singh P.K., Woon A.P., Powlesland A.S., McCully M.L., Caccamo N., Salio M., Badami G.D., Dorrell L., Knox A., Robinson R., Elkington P., Dieli F., Lepore M., Leonard S., Godinho L.F. An HLA-E-targeted TCR bispecific molecule redirects T cell immunity against Mycobacterium tuberculosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2024, vol. 121, no. 19: e2318003121. doi: 10.1073/pnas.2318003121
  29. Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Mischenko V.V., Averbakh M.M., Apt A.S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis (Edinb.), 2005, vol. 85, no. 1-2, pp. 65–72. doi: 10.1016/j.tube.2004.09.014
  30. Reilly E.C., Sportiello M., Emo K.L., Amitrano A.M., Jha R., Kumar A.B.R., Laniewski N.G., Yang H., Kim M., Topham D.J. CD49a identifies polyfunctional memory CD8 T cell subsets that persist in the lungs after influenza infection. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 728669. doi: 10.3389/fimmu.2021.728669
  31. Rodo M.J., Rozot V., Nemes E., Dintwe O., Hatherill M., Little F., Scriba T.J. A comparison of antigen-specific T cell responses induced by six novel tuberculosis vaccine candidates. PLoS Pathog., 2019, vol. 15, no. 3: e1007643. doi: 10.1371/journal.ppat.1007643
  32. Stenger S., Hanson D.A., Teitelbaum R., Dewan P., Niazi K.R., Froelich C.J., Ganz T., Thoma-Uszynski S., Melián A., Bogdan C., Porcelli S.A., Bloom B.R., Krensky A.M., Modlin R.L. An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin. Science, 1998, vol. 282, no. 5386, pp. 121–125. doi: 10.1126/science.282.5386.121
  33. Silva B.D.S., Trentini M.M., da Costa A.C., Kipnis A., Junqueira-Kipnis A.P. Different phenotypes of CD8+ T cells associated with bacterial load in active tuberculosis. Immunol. Lett., 2014, vol. 160, no. 1, pp. 23–32. doi: 10.1016/j.imlet.2014.03.009
  34. Tascon R.E., Stavropoulos E., Lukacs K.V., Colston M.J. Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by CD8+ T cells requires the production of gamma interferon. Infect. Immun., 1998, vol. 66, no. 2, pp. 830–834. doi: 10.1128/IAI.66.2.830-834.1998
  35. Thakur P., Sutiwisesak R., Lu Y.J., Behar S.M. Use of the human granulysin transgenic mice to evaluate the role of granulysin expression by CD8 T cells in immunity to Mycobacterium tuberculosis. mBio, 2022, vol. 13, no. 6: e03020-22. doi: 10.1128/mbio.03020-22
  36. Vats D., Rani G., Arora A., Sharma V., Rathore I., Mubeen S.A., Singh A. Tuberculosis and T cells: Impact of T cell diversity in tuberculosis infection. Tuberculosis (Edinb.), 2024, vol. 149: 102567. doi: 10.1016/j.tube.2024
  37. Yang J.D., Mott D., Sutiwisesak R., Lu Y.J., Raso F., Stowell B., Babunovic G.H., Lee J., Carpenter S.M., Way S.S., Fortune S.M., Behar S.M. Mycobacterium tuberculosis-specific CD4+ and CD8+ T cells differ in their capacity to recognize infected macrophages. PLoS Pathog., 2018, vol. 14, no. 5: e1007060. doi: 10.1371/journal.ppat.1007060

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Логунова Н.Н., Капина М.А., Линге И.А., Кондратьева Е.В., Апт А.С., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).