Adaptive NK cells acquire B-lymphocyte CD19 surface marker via trogocytosis during activation of chronic EBV infection

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

In the last decade, there have been reports of NK with low CD19 coexpression in the blood and bone marrow. There is no data on their association with pathology. We have previously shown that CD19+dim NK has an adaptive phenotype. A possible reason for the appearance of CD19 on NK may occur via trogocytosis of B-lymphocytes during active EBV infection. The aim of study is to identify factors contributing to the appearance of a CD56+CD19+dim NK in the peripheral blood of patients with herpes infection. Materials and methods. Blood, saliva, and other biological fluids from 225 patients (34.6±8.5 years, 71% women) were analyzed. Chronic persistent EBV infection was noted in 29%, CMV — in 2.2%, mixed infection — in 10%. IgM to CMV and IgG with avidity were determined in serum; CMV and EBV DNA in biological fluids. Subpopulations of blood lymphocytes were studied by flow cytometry to quantitate CD19+dim NK cell level. In individuals without IgG to CMV, CD19+dim NK were not determined. A relationship was found between the presence of DNA of each virus and the presence of CD19+dim NK cells. The proportion of CD19+dim NK cells peaked at active replication of both viruses and decreased in the absence of CMV replication. Among individuals with mixed infection, cell subpopulation was identified in the group of younger patients with long-term chronic EBV infection. In this group, no significant changes in the content of total immunoglobulins were detected; no diseases in history that suppress an adequate humoral immunity were observed. Among individuals with mixed infection, but without CD19+dim NK cells, a decrease in total immunoglobulins and the presence of diseases leading to altered production of specific immunoglobulins were more often noted. The appearance of CD19+dim NK cells in the blood is facilitated by CMV infection, the presence of long-term chronic EBV infection with activation at the time of the study, and an intact humoral immunity. CD19+dim NK cells are not detected in individuals without IgG to CMV, in the absence of EBV activation, in the presence of diseases that lead to impaired humoral immunity. The appearance of the CD56+CD19+dim NK cells in the blood is a consequence of the participation of adaptive NK cells in the antiviral response with a high level of neutralizing antibodies and a marker of trogocytosis of B-cells that have bound EBV. The possibility of the presence of CD19+dim NK cells in the blood must be taken into account when phenotyping B-cells.

About the authors

Anastasia A. Kalashnikova

The Nikiforov All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Author for correspondence.
Email: petkova_nas@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Research Department of Laboratory Diagnostics

Russian Federation, St. Petersburg

Nataliya V. Bychkova

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I.Kulakov

Email: bnv19692007@yandex.ru

DSc (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Clinical Immunology

Russian Federation, Moscow

Irina A. Rakityanskaya

Municipal Outpatient Hospital no. 112

Email: tat-akyla@inbox.ru

DSc (Medicine), Professor, Clinical Immunologist, Consultant of the Department of Allergology-Immunology and Clinical Transfusiology

Russian Federation, St. Petersburg

References

  1. Дубоносова Е.Ю., Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е.А., Маянский Н.А., Куличенко Т.В., Солошенко М.А. Распространенность цитомегаловирусной инфекции среди подростков в Российской Федерации: результаты одномоментного популяционного анализа серопревалентности // Педиатрическая фармакология. 2021. Т. 18, № 6. С. 451–459. [Dubonosova E.Y., Namazova-Baranova L.S., Vishneva E.A., Mayanskiy N.A., Kulichenko T.V., Soloshenko M.A. Cytomegalovirus infection in adolescents of Russian Federation: results of cross-sectional population analysis of seroprevalence. Pediatricheskaya farmakologiya = Pediatric Pharmacology, 2021, vol. 18, no. 6, pp. 451–459. (In Russ.)] doi: 10.15690/pf.v18i6.2297
  2. Жебрун А.Б., Куляшова Л.Б., Ермоленко К.Д., Закревская А.В. Распространенность герпесвирусных инфекций у детей и взрослых в С.-Петербурге по данным сероэпидемиологического исследования // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. № 6. С. 30–36. [Zhebrun A.B., Kulyashova L.B., Ermolenko K.D., Zakrevskaya A.V. Spread of herpesvirus infections in children and adults in St. Petersburg according to seroepidemiologic study data. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2013, no. 6, pp. 30–36. (In Russ.)]
  3. Калашникова А.А., Бычкова Н.В. Минорная популяция NK-лимфоцитов с коэкспрессией CD19 // Медицинская иммунология. 2024. Т. 26, № 3. С. 513–522. [Kalashnikova A.A., Bychkova N.V. Minor population of NK lymphocytes with CD19 coexpression. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2024, vol. 26, no. 3, pp. 513–522. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-MPO-2920
  4. Alari-Pahissa E., Ataya M., Moraitis I., Campos-Ruiz M., Altadill M., Muntasell A., Moles A., López-Botet M. NK cells eliminate Epstein–Barr virus bound to B cells through a specific antibody-mediated uptake. PLoS Pathog., 2021, vol. 17, no. 8: e1009868. doi: 10.1371/journal.ppat.1009868
  5. Binder C., Cvetkovski F., Sellberg F., Berg S., Paternina Visbal H., Sachs D.H., Berglund E., Berglund D. CD2 Immunobiology. Front. Immunol., 2020, vol. 11: 1090. doi: 10.3389/fimmu.2020.01090
  6. Bu W., Hayes G.M., Liu H., Gemmell L., Schmeling D.O., Radecki P., Aguilar F., Burbelo P.D., Woo J., Balfour H.H. Jr., Cohen J.I. Kinetics of Epstein–Barr Virus (EBV) Neutralizing and Virus-Specific Antibodies after Primary Infection with EBV. Clin. Vaccine Immunol., 2016, vol. 23, no. 4, pp. 363–369. doi: 10.1128/CVI.00674-15
  7. Chatterjee G., Sriram H., Ghogale S., Deshpande N., Khanka T., Girase K., Verma S., Arolkar G., Dasgupta N., Narula G., Shetty D., Dhamne C., Moulik N.R., Rajpal S., Patkar N.V., Banavali S., Gujral S., Subramanian P.G., Tembhare P.R. Mimics and artefacts of measurable residual disease in a highly sensitive multicolour flow cytometry assay for B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma: critical consideration for analysis of measurable residual disease. Br. J. Haematol., 2022, vol. 196, no. 2, pp. 374–379. doi: 10.1111/bjh.17801
  8. Coënon L., Villalba M. From CD16a Biology to Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity Improvement. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 913215. doi: 10.3389/fimmu.2022.913215
  9. Costa-García M., Ataya M., Moraru M., Vilches C., López-Botet M., Muntasell A. Human Cytomegalovirus antigen presentation by HLA-DR+NKG2C+ adaptive NK cells specifically activates polyfunctional effector memory CD4+ T lymphocytes. Front. Immunol., 2019, vol. 10: 687. doi: 10.3389/fimmu.2019.00687
  10. Davis D.M. Intercellular transfer of cell-surface proteins is common and can affect many stages of an immune response. Nat. Rev. Immunol., 2007, vol. 7, no. 3, pp. 238–243. doi: 10.1038/nri2020
  11. Erdem G., Cua C.L., Basu A., Lee S., Leber A., Abraham R.S. Asymptomatic COVID-19 Reinfection in a Pediatric Patient with Heterotaxy Syndrome. Viral. Immunol., 2023, vol. 36, no. 2, pp. 144–148. doi: 10.1089/vim.2022.0131
  12. Erokhina S.A., Streltsova M.A., Kanevskiy M.L., Grechikhina M.V., Sapozhnikov A.M., Kovalenko E.I. HLA-DR-expressing NK cells: Effective killers suspected for antigen presentation. J. Leucoc. Biol., 2021, vol. 109, no. 2, pp. 327–337. doi: 10.1002/JLB.3RU0420-668RR
  13. Gao F., Zhou Z., Lin Y., Shu G., Yin G., Zhang T. Biology and Clinical Relevance of HCMV-Associated Adaptive NK Cells. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 830396. doi: 10.3389/fimmu.2022.830396
  14. HoWangYin K.-Y.C., Edgardo D., LeMaoult J. Trogocytosis and NK Cells in Mouse and Man. Natural Killer Cells: Springer, 2010, pp. 109–123. doi: 10.1007/978-3-642-02309-5_5
  15. Korol C., Rossi J., Sanz M., Bernasconi A. NK cells expressing the B cell antigen CD19: Expanding the phenotypical characterization and the potential consequences from misinterpretation of this subset population. Cytometry B Clin. Cytom., 2015, vol. 88, no. 2, pp. 358–360. doi: 10.1002/cyto.b.21257
  16. Larsen M.D., de Graaf E.L., Sonneveld M.E., Plomp H.R., Nouta J., Hoepel W., Chen H.J., Linty F., Visser R., Brinkhaus M., Šuštić T., de Taeye S.W., Bentlage A.E.H., Toivonen S., Koeleman C.A.M., Sainio S., Kootstra N.A., Brouwer P.J.M., Geyer C.E., Derksen N.I.L., Wolbink G., de Winther M., Sanders R.W., van Gils M.J., de Bruin S., Vlaar A.P.J., Rispens T., den Dunnen J., Zaaijer H.L., Wuhrer M., Ellen van der Schoot C., Vidarsson G. Afucosylated IgG characterizes enveloped viral responses and correlates with COVID-19 severity. Science, 2021, vol. 371, no. 6532: eabc8378. doi: 10.1126/science.abc8378
  17. Li W., Morgan R., Nieder R., Truong S., Habeebu S.S.M., Ahmed A.A. Normal or reactive minor cell populations in bone marrow and peripheral blood mimic minimal residual leukemia by flow cytometry. Cytometry B Clin. Cytom., 2021, vol. 100, no. 5, pp. 531–608. doi: 10.1002/cyto.b.21968
  18. Liu L.L., Landskron J., Ask E.H., Enqvist M., Sohlberg E., Traherne J.A., Hammer Q., Goodridge J.P., Larsson S., Jayaraman J., Oei V.Y.S., Schaffer M., Taskén K., Ljunggren H.-G., Romagnani C., Trowsdale J., Malmberg K.-J., Béziat V. Critical Role of CD2 Co-stimulation in Adaptive Natural Killer Cell Responses Revealed in NKG2C-Deficient Humans. Cell Rep., 2016, vol. 15, no. 5, pp. 1088–1099. doi: 10.1016/j.celrep.2016.04.005
  19. Liu W., Scott J.M., Langguth E., Chang H., Park P.H., Kim S. FcRγ Gene editing reprograms conventional NK cells to display key features of adaptive human NK cells. iScience, 2020, vol. 23, no. 11: 101709. doi: 10.1016/j.isci.2020.101709
  20. Lopes-Verges S., Milush J.M., Schwartz B.S., Pando M.J., Jarioura J., York V.A., Houchins J.P., Miller S., Kang S.M., Norris P.J., Nixon D.F., Lanier L.L. Expansion of a unique CD57+NKG2C+ natural killer cell subset during acute human cytomegalovirus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2011, vol. 108, no. 36, pp. 14725–14732. doi: 10.1073/pnas.1110900108
  21. Lopez-Montañés M., Alari-Pahissa E., Sintes J., Martínez-Rodríguez J.E., Muntasell A., López-Botet M. Antibody-dependent NK Cell activation differentially targets EBV-infected cells in lytic cycle and bystander B lymphocytes bound to viral antigen-containing particles. J. Immunol., 2017, vol. 199, no. 2, pp. 656–665. doi: 10.4049/jimmunol.1601574
  22. Miyake K., Karasuyama H. The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell Functions. Cells, 2021, vol. 10, no. 5: 1255. doi: 10.3390/cells10051255
  23. Orange J.S., Harris K.E., Andzelm M.M., Valter M.M., Geha R.S., Strominger J.L. The mature activation natural killer cell immunologic synapse is formed in distinct stages. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2003, vol. 100, no. 24, pp. 14151–14156. doi: 10.1073/pnas.1835830100
  24. Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur. J. Immunol., 2021, vol. 51, no. 7, pp. 1566–1579. doi: 10.1002/eji.202049028
  25. Rölle A., Halenius A., Ewen E.M., Cerwenka A., Hengel H., Momburg F. CD2–CD58 interactions are pivotal for the activation and function of adaptive natural killer cells in human cytomegalovirus infection. Eur. J. Immunol., 2016, vol. 46, no. 10, pp. 2420–2425. doi: 10.1002/eji.201646492
  26. Soma L., Wu D., Chen X., Edlefsen K., Fromm J.R., Wood B. Apparent CD19 expression by natural killers cells: a potential confounder for minimal residual disease detection by flow cytometry in B lymphoblastic leukemia. Cytometry B Clin. Cytom., 2015, vol. 88, no. 2, pp. 145–147. doi: 10.1002/cytob.21179
  27. Sun J.C., Beilke J.N., Lewis L.L. Adaptive immune feature of natural killer cells. Nature, 2009, vol. 457, no. 7229, pp. 557–561. doi: 10.1038/nature07665
  28. Taylor R.P., Lindorfer M.A. Fcγ-receptor-mediated trogocytosis impacts mAb-based therapies: historical precedence and recent developments. Blood, 2015, vol. 125, no. 5, pp. 762–766. doi: 10.1182/blood-2014-10-569244
  29. Weiss E.R., Alter G., Ogembo J.G., Henderson J.L., Tabak B., Bakiş Y., Somasundaran M., Garber M., Selin L., Luzuriaga K. High Epstein–Barr Virus Load and Genomic Diversity Are Associated with Generation of gp350-Specific Neutralizing Antibodies following Acute Infectious Mononucleosis. J. Virol., 2016, vol. 91, no. 1: e01562-16. doi: 10.1128/JVI.01562-16
  30. Wensveen F.M., Jelenčić V., Polić B. NKG2D: A Master Regulator of Immune Cell Responsiveness. Front. Immunol., 2018, vol. 9: 441. doi: 10.3389/fimmu.2018.00441
  31. Zhang T., Scott J.M., Hwang I., Kim S. Cutting Edge: Antibody-Dependent Memory-Like NK Cells Distinguished by Fcrgamma Deficiency. J. Immunol., 2013, vol. 190, no. 4, pp. 1402–1406. doi: 10.4049/jimmunol.1203034

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Subpopulation of CD56+CD19+dim cells in peripheral blood (patient D., 45 years old)

Download (115KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Frequency of detection of the CD56+CD19+dim lymphocyte subpopulation in the blood of patients depending on the presence of viral DNA in biological fluids

Download (331KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. Dynamics of changes in the relative number of CD56+CD19+dim NK lymphocytes in the blood with different levels of viral DNA in the saliva of patients 4 (A) and 11 (B)

Download (124KB)
Indexing metadata
5. Figure 4. Interaction of B-lymphocyte and NK-cell during EBV infection. Image created using software BioRender (https://biorender.com)

Download (133KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Kalashnikova A.A., Bychkova N.V., Rakityanskaya I.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».