First data on the molecular genetic diversity of HHV6B and its impact on the clinical and laboratory course of mononucleosis-like syndrome in children

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Human herpes virus 6B (HHV6B) is a ubiquitous causative agent of mononucleosis-like syndrome (MLS) and other diseases. The diversity of HHV6B infection may be due to virus genetic polymorphism. Molecular genetic diversity of circulating HHV6B, as well as its impact on the clinical and laboratory features of HHV6B infection have not been studied. The aim of the work was to study the intraspecific diversity of HHV6B circulating among children in Nizhny Novgorod (Russia) region, and to investigate its effect on MLS clinical and laboratory features. Blood leukocytes and saliva DNA samples from healthy children and children with HHV6B infection were analyzed for HHV6B DNA detection. Original intraspecific HHV6B classification based on detecting signature nucleotide substitutions in the sequence of the U90 gene fragment, was used for virus typing. A relationship between HHV6B genovariant and clinical/laboratory MLS characteristics was studied using multivariate statistical methods. Circulation of four HHV6B genovariants was shown among children in Nizhny Novgorod region: HHV6B/GV2e, HHV6B/GV2b (dominant genovariants), HHV6B/GV1a and HHV6B/GV2a (minor genovariants). Children with MLS infected with HHV6B/GV2e genovariant were more likely to have laboratory signs of cytolysis and increased peripheral blood lymphocyte count. Children with MLS infected with the HHV6B/GV2b genovariant were more likely to have higher mature neutrophil level. An increase of HHV6B viral load in leukocytes was accompanied by aggravated intoxication symptoms. Co-infection with the Epstein–Barr virus (EBV) led to more severe symptoms of acute tonsillitis, hepatosplenomegaly, and lymphadenopathy. Patients with EBV were more likely to have higher ALAT and lymphocyte level along with decreased mature neutrophil count. In children with MLS, EBV coinfection caused smaller HHV6B viral load in blood leukocytes (in children with HHV6B DNA 10 or more copies/105 cells) and lower HHV6B DNA detection frequency in saliva (in children with HHV6B DNA less than 10 copies/105 leukocytes). The results show the influence of genetic HHV6B polymorphism upon the clinical and laboratory features of MLS in children, and also demonstrate that HHV6B/GV2e and EBV cause similar disease symptoms.

About the authors

Elena N. Filatova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Author for correspondence.
Email: filatova@nniiem.ru

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Nikolai A. Sakharnov

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: saharnov@nniiem.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Nikita A. Suslov

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: suslovnikita98gr@gmail.com

Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Mariia I. Popkova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: popmarig@mail.ru

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Oleg V. Utkin

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: utkino2004@mail.ru

PhD (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

  1. Демина О.И., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Тетова В.Б., Учаева О.Н. Инфекционный мононуклеоз у детей: клинико-лабораторная характеристика в зависимости от этиологии и фазы инфекционного процесса // Инфекционные болезни. 2020. Т. 18, № 3. С. 62–72. [Demina O.I., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tetova V.B., Uchaeva O.N. Infectious mononucleosis in children: clinical and laboratory characteristics depending on the disease etiology and phase of infection. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2020, vol. 18, no. 3, pp. 62–72. (In Russ.)] doi: 10.20953/1729-9225-2020-3-62-72
  2. Крамарь Л.В., Карпухина О.А. Оценка показателей общего анализа крови у детей при инфекционном мононуклеозе различной этиологии // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 6. [Kramary L.V., Karpuhina O.A. Evaluation of general blood test parameters in children with infectious mononucleosis of various etiologies. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education, 2012, no. 6. (In Russ.)] URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7904
  3. Лысенкова М.Ю., Мелехина Е.В., Каражас Н.В., Свитич О.А., Веселовский П.А., Рыбалкина Т.Н., Бошьян Р.Е., Косенчук В.В., Музыка А.Д., Горелов А.В., Усенко Д.В., Иванова М.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности ВГЧ-6А- и ВГЧ-6В-инфекции у детей г. Москвы // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № 1. С. 11–16. [Lysenkova M.Yu., Melekhina E.V., Karazhas N.V., Svitich O.A., Veselovsky P.A., Rybalkina T.N., Boshyan R.E., Kosenchuk V.V., Muzyka A.D., Gorelov A.V., Usenko D.V., Ivanova M.Yu. The clinical and epidemiological features of HHV-6A and HHV-6B infections in children of Moscow. Detskie infektsii = Children Infections, 2019, vol. 18, no. 1, pp. 11–16. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2019- 18-1-11-16
  4. Попкова М.И., Уткин О.В., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Филатова Е.Н., Кулова Е.А. Методические подходы к дифференциальной детекции ВЭБ-1/ВЭБ-2 и ВГЧ-6A/ВГЧ-6B в слюне // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 3. C. 461–474. [Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Filatova E.N., Kulova E.A. Methodological approaches to differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/ HHV6B in saliva. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 3, pp. 461–474. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MAT-1807
  5. Попкова М.И., Уткин О.В., Брызгалова Д.А. Сравнительная характеристика бета-герпесвирусов человека 6А и 6В. Современный взгляд на проблему // Журнал инфектологии. 2021. Т. 13, № 3. С. 5–18. [Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A. Comparative characteristics of human betaherpesviruses 6A and 6B. A modern view on the problem. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2021, vol. 13, no. 3, pp. 5–18. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2021-13-3-5-18
  6. Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О., Кулова Е.А. Методические основы дифференциальной детекции ВЭБ1/ВЭБ2 и ВГЧ6A/ВГЧ6B // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 6. C. 1057–1066. [Popkova M.I., Utkin O.V., Soboleva E.A., Sakharnov N.A., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O., Kulova E.A. Methodological basics for differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/HHV6B. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no. 6, pp. 1057–1066. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-MBF-1661
  7. Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Филатова Е.Н., Брызгалова Д.А., Сахарнов Н.А. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна–Барр 1-го типа, у госпитализированных детей // Журнал инфектологии. 2023. Т. 15, № 1. С. 36–47. [Popkova M.I., Utkin O.V., Soboleva E.A., Filatova E.N., Bryzgalova D.A., Sakharnov N.A. The clinical and laboratory characteristics of infectious mononucleosis caused by the Epstein–Barr virus type 1 in hospitalized children. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2023, vol. 15, no. 1, pp. 36–47. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2023-15-1-36-47
  8. Тян Н.С., Бабаченко И.В., Голева О.В., Орлова Е.Д., Безверхая Н.С., Калинин Р.С., Цай В.В., Пинковская Е.В., Крылов А.В., Кусакин А.В., Эйсмонт Ю.А., Мукомолова А.Л., Базиян Е.В. Клинико-лабораторные и вирусологические особенности инфекционного мононуклеоза ВЭБ- и ВГЧ-6-этиологии у детей // Детские инфекции. 2023. Т. 22, № 4. С. 34–38. [Tian N.S., Babachenko I.V., Goleva O.V., Orlova E.D., Bezverkhaya N.S., Kalinin R.S., Tsay V.V., Pinkovskaya E.V., Krylov A.V., Kusakin A.V., Eismont Y.A., Mukomolova A.L., Baziian E.V. Clinical, laboratory and virological aspects in infectious mononucleosis of EBV- and HHV-6 etiology in children. Detskie infektsii = Children Infections, 2023, vol. 22, no. 4, pp. 34–38. (In Russ.)] doi: 10.22627/2072-8107-2023-22-4-34-38
  9. Харченко Ю.П., Зарецкая А.В., Брошков, М.М. Особенности течения инфекционного мононуклеоза различной этиологии у детей // Медицинские новости Грузии. 2019. № 287. С. 51–56. [Kharchenko Yu., Zaretska A., Broshkov M. The features of the course of infectious mononukleosis of different etiology in children. Meditsinskie novosti Gruzii = Georgian Medical News, 2019, no. 287, pp. 51–56. (In Russ.)]
  10. Ярославцева Н.Г., Тихомиров Д.С., Романова Т.Ю., Игнатова Е.Н., Туполева Т.А., Филатов Ф.П., Гапонова Г.В. Лабораторная диагностика активной и латентной инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа, у пациентов с заболеваниями системы крови // Вопросы вирусологии. 2018. Т. 63, № 2. С. 84–90. [Yaroslavtseva N.G., Tikhomirov D.S., Romanova T.Y., Ignatova E.N., Tupoleva T.A., Filatov F.P., Gaponova T.V. Laboratory diagnostics of active and latent HHV 6-infection in patients with hematological malignancies. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2018, vol. 63, no. 2, pp. 84–90. (In Russ.)] doi: 10.18821/0507-4088-2018-63-2-84-90
  11. Achour A., Malet I., Le Gal F., Dehee A., Gautheret-Dejean A., Bonnafous P., Agut H. Variability of gB and gH genes of human herpesvirus-6 among clinical specimens. J. Med. Virol., 2008, vol. 80, no. 7, pp. 1211–1221. doi: 10.1002/jmv.21205
  12. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Update on infections with human herpesviruses 6A, 6B, and 7. Med. Mal. Infect., 2017, vol. 47, no. 2, pp. 83–91. doi: 10.1016/j.medmal.2016.09.004
  13. Casco A., Johannsen E. EBV reactivation from latency is a degrading experience for the host. Viruses, 2023, vol. 15, no. 3: 726. doi: 10.3390/v15030726
  14. Dewin D.R., Catusse J., Gompels U.A. Identification and characterization of U83A viral chemokine, a broad and potent beta-chemokine agonist for human CCRs with unique selectivity and inhibition by spliced isoform. J. Immunol., 2006, vol. 176, no. 1, pp. 544–556. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.544
  15. Forni D., Cagliani R., Clerici M., Pozzoli U., Sironi M. Evolutionary analysis of exogenous and integrated HHV-6A/HHV-6B populations. Virus Evol., 2020, vol. 6, no. 1: veaa035. doi: 10.1093/ve/veaa035
  16. Jaworska J., Gravel A., Flamand L. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, vol. 107, no. 18, pp. 8369–8374. doi: 10.1073/pnas.0909951107
  17. Kawamura Y., Yoshikawa T. Disease burden of primary HHV-6B infection in immunocompetent children. Curr. Clin. Micro. Rpt., 2024, vol. 11, pp. 12–17. doi: 10.1007/s40588-024-00215-y
  18. Miranda J.L. Single-cell transcriptomics of Epstein–Barr virus and Human herpesvirus 6 coinfection. Microbiol. Resour. Announc., 2023, vol. 12, no. 7: e0034223. doi: 10.1128/mra.00342-23
  19. Morfopoulou S., Buddle S., Torres Montaguth O.E., Atkinson L., Guerra-Assunção J.A., Moradi Marjaneh M., Zennezini Chiozzi R., Storey N., Campos L., Hutchinson J.C., Counsell J.R., Pollara G., Roy S., Venturini C., Antinao Diaz J.F., Siam A., Tappouni L.J., Asgarian Z., Ng J., Hanlon K.S., Lennon A., McArdle A., Czap A., Rosenheim J., Andrade C., Anderson G., Lee J.C.D., Williams R., Williams C.A., Tutill H., Bayzid N., Martin Bernal L.M., Macpherson H., Montgomery K.-A., Moore C., Templeton K., Neill C., Holden M., Gunson R., Shepherd S.J., Shah P., Cooray S., Voice M., Steele M., Fink C., Whittaker T.E., Santilli G., Gissen P., Kaufer B.B., Reich J., Andreani J., Simmonds P., Alrabiah D.K., Castellano S., Chikowore P., Odam M., Rampling T., Houlihan C., Hoschler K., Talts T., Celma C., Gonzalez S., Gallagher E., Simmons R., Watson C., Mandal S., Zambon M., Chand M., Hatcher J., De S., Baillie K., Semple M.G., DIAMONDS Consortium, PERFORM Consortium, ISARIC 4C Investigators, Martin J., Ushiro-Lumb I., Noursadeghi M., Deheragoda M., Hadzic N., Grammatikopoulos T., Brown, R., Kelgeri, C., Thalassinos, K., Waddington, S.N., Jacques, T.S., Thomson, E., Levin, M., Brown J.R., Breuer J. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature, 2023, vol. 617, pp. 564–573. doi: 10.1038/s41586-023-06003-w
  20. Murata T., Sugimoto A., Inagaki T., Yanagi Y., Watanabe T., Sato Y., Kimura H. Molecular basis of Epstein–Barr virus latency establishment and lytic reactivation. Viruses, 2021, vol. 13, no. 12: 2344. doi: 10.3390/v13122344
  21. Naughton P., Healy M., Enright F., Lucey B. Infectious mononucleosis: diagnosis and clinical interpretation. Br. J. Biomed. Sci., 2021, vol. 78, no. 3, pp. 107–116. doi: 10.1080/09674845.2021.1903683
  22. Naumenko V., Turk M., Jenne C.N., Kim S.-J. Neutrophils in viral infection. Cell. Tissue. Res., 2018, vol. 371, pp. 505–516. doi: 10.1007/s00441-017-2763-0
  23. Nishimura M., Novita B.D., Kato T., Handayani Tjan L., Wang B., Wakata A., Lystia Poetranto A., Kawabata A., Tang H., Aoshi T., Mori Y. Structural basis for the interaction of human herpesvirus 6B tetrameric glycoprotein complex with the cellular receptor, human CD134. PLoS Pathog., 2020, vol. 16, no. 7: e1008648. doi: 10.1371/journal.ppat.1008648
  24. Yurlov K.I., Masalova O.V., Kisteneva L.B., Khlopova I.N., Samokhvalov E.I., Malinovskaya V.V., Parfyonov V.V., Shuvalov A.N., Kushch A.A. Human herpesviruses increase the severity of hepatitis. Biology (Basel.), 2021, vol. 10, no. 6: 483. doi: 10.3390/biology10060483

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Detectability of HHV6В DNA in blood leukocyte and saliva samples from healthy children and children with HHV6В infection

Download (235KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Detectability of HHV6B genovariants among healthy children and children with HHV6В infection

Download (226KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. HHV6 DNA content in peripheral blood leukocytes of healthy children and children with HHV6В infection

Download (68KB)
Indexing metadata
5. Figure 4. Multiple factor analysis of the dependence of clinical and laboratory characteristics in children with MLS on the HHV6B genovariant, HHV6B DNA amount and EBV co-infection

Download (266KB)
Indexing metadata
6. Figure 5. Severity of clinical signs in children with MLS depending on the viral load of HHV6В and EBV co-infection

Download (285KB)
Indexing metadata
7. Figure 6. Laboratory parameters of peripheral blood in children with MLS depending on the HHV6B genovariant and EBV co-infection

Download (210KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Filatova E.N., Sakharnov N.A., Suslov N.A., Popkova M.I., Utkin O.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».