Оценка уровня вируснейтрализующих антител, индуцированных новой коронавирусной инфекцией COVID-19: Разработка анализа быстрой оценки протективных антител с использованием реакции на основе псевдовируса

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Постоянное появление новых вариантов SARS-CoV-2 со свойствами ускользания от иммунного ответа, таких как Delta (B.1.617.2) и Omicron (B.1.1.529), ставит под сомнение степень опосредованного антителами иммунного ответа на вирус. Наличие вируснейтрализующих антител (ВНА) против SARS-CoV-2 в сыворотке крови переболевших и иммунизированных добровольцев является наиболее точным показателем уровня протективной активности. Для доклинических и клинических исследований вакцин необходимы высокочувствительные методы надежного и быстрого обнаружения ВНА против SARS-CoV-2. Кроме того, количественная оценка ВНА у переболевших COVID-19 субъектов может быть полезна для выявления потенциальных доноров для пассивной иммунизации и терапевтического применения иммуноглобулинов класса G. Псевдовирусы активно применяются в качестве альтернативы инфекционным вирусным изолятам I–II групп патогенности в серологических исследованиях для определения титров нейтрализующих антител, образующихся у вакцинированных или инфицированных добровольцев. Используя несколько псевдотипов с различными репортерными генами, возможно одновременное выявление антител к различным типам вирусов в одном биологическом образце. В настоящее время широко применяется псевдолентивирусная система, в которой псевдовирусные частицы получаются методом трансфекции клеток-продуцентов векторами мультиплазмидной системы из 4–5 плазмид: одна для векторного генома, вторая — для Gag-Pol, третья — для Rev, еще одна или две — для белка(ов) оболочки или для коэкспрессии меченого вирусного белка, как GAG-GFP или VPR-GFP, основным преимуществом которой является безопасность, обусловленная минимальным риском образования репликационно-компетентного вируса. В статье рассматривается разработка методики, позволяющей определить наличие вирусспецифических вируснейтрализующих антител к антигену SARS-CoV-2 в сыворотке крови добровольцев, переболевших новой коронавирусной инфекцией COVID-19 и/или иммунизированных препаратами специфической профилактики здоровых добровольцев в реакции нейтрализации на культуре клеток НЕК 293-T-hAce2 с применением псевдотипированных вирусных конструкций на основе вируса иммунодефицита человека. Показаны результаты разработки и валидации метода, перспективы его дальнейшего использования.

Об авторах

Андрей Александрович Фунтиков

АО "ГЕНЕРИУМ"

Email: aafuntikov@generium.ru

кандидат ветеринарных наук, научный сотрудник 

Россия, 601125, Владимирская область, Петушинский район, поселок Вольгинский, улица Владимирская, стр. 14

Наталия Алексеевна Литвинова

АО "ГЕНЕРИУМ"

Автор, ответственный за переписку.
Email: litvinova@ibcgenerium.ru

руководитель отдела, кандидат биологических наук

Россия, 601125, Владимирская область, Петушинский район, поселок Вольгинский, улица Владимирская, стр. 14

Евгений Васильевич Зуев

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: evzuev@generium.ru

старший научный сотрудник

Россия, 601125, Владимирская область, Петушинский район, поселок Вольгинский, улица Владимирская, стр. 14

Сергей Владимирович Кулемзин

ООО «ИМГЕН+»

Email: skulemzin@mcb.nsc.ru

кандидат биологических наук, научный сотрудник

Россия, Новосибирск

Рахим Рахманкулыевич Шукуров

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: Shukurov@ibcgenerium.ru

кандидат биологических наук, директор департамента фармацевтического анализа

Россия, 601125, Владимирская область, Петушинский район, поселок Вольгинский, улица Владимирская, стр. 14

Список литературы

  1. Beeching N.J., Fletcher T.E., Fowler R. Coronavirus Disease (COVID-19). BMJ Best Practices. URL: http://www.hpruezi.nihr.ac.uk/publications/2020/bmj-best-practice-coronavirus-disease-covid-19 (23.01.2023)
  2. Campi-Azevedo A.C., Peruhype-Magalhāes V., Coelho-Dos-Reis J.G., Antonelli L.R., Costa-Pereira C., Speziali E., Reis L.R., Lemos J.A., Ribeiro J.G.L., Bastos Camacho L.A., de Sousa Maia M.L., Barbosa de Lima S.M., Simões M., de Menezes Martins R., Homma A., Cota Malaquias L.C., Tauil P.L., Costa Vasconcelos P.F., Martins Romano A.P., Domingues C.M., Teixeira-Carvalho A., Martins-Filho O.A.; Collaborative Group for Studies of Yellow Fever Vaccine. 17DD yellow fever revaccination and heightened long-term immunity in populations of disease-endemic areas, Brazil. Emerg. Infect. Dis.,2019, vol. 25, no. 8, pp. 1511–1521. doi: 10.3201/eid2508.181432
  3. Chi X., Yan R., Zhang J., Zhang G., Zhang Y., Hao M., Zhang Z., Fan P., Dong Y., Yang Y., Chen Z., Guo Y., Zhang J., Li Y., Song X., Chen Y., Xia L., Fu L., Hou L., Xu J., Yu C., Li J., Zhou Q., Chen W. A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2. Science,2020, vol. 369, no. 6504, pp. 650–655. doi: 10.1126/science.abc6952
  4. Cohen B.J., Audet S., Andrews N., Beeler J.; WHO working group on measles plaque reduction neutralization test. Plaque reduction neutralization test for measles antibodies: description of a standardised laboratory method for use in immunogenicity studies of aerosol vaccination. Vaccine,2007, vol. 26, no. 1, pp. 59–66. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.10.046
  5. Cohen B.J., Doblas D., Andrews N. Comparison of plaque reduction neutralisation test (PRNT) and measles virus-specific IgG ELISA for assessing immunogenicity of measles vaccination. Vaccine,2008, vol. 26, no. 50, pp. 6392–6397. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.08.074
  6. Duong D. Alpha, Beta, Delta, Gamma: What’s important to know about SARS-CoV-2 variants of concern? CMAJ,2021, vol. 193, no. 27, pp. E1059-E1060. doi: 10.1503/cmaj.1095949
  7. Eyal O., Olshevsky U., Lustig S., Paran N., Halevy M., Schneider P., Zomber G., Fuchs P. Development of a tissue-culture-based enzyme-immunoassay method for the quantitation of anti-vaccinia-neutralizing antibodies in human sera. J. Virol. Methods,2005, vol. 130, no. 1–2, pp. 15–21. doi: 10.1016/j.jviromet.2005.05.027
  8. Liu L., Wang P., Nair M.S., Yu J., Rapp M., Wang Q., Luo Y., Chan J.F., Sahi V., Figueroa A., Guo X.V., Cerutti G., Bimela J., Gorman J., Zhou T., Chen Z., Yuen K.Y., Kwong P.D., Sodroski J.G., Yin M.T., Sheng Z., Huang Y., Shapiro L., Ho D.D. Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature,2020, vol. 584, no. 7821, pp. 450–456. doi: 10.1038/s41586-020-2571-7
  9. Nie J., Li Q., Wu J., Zhao C., Hao H., Liu H., Zhang L., Nie L., Qin H., Wang M., Lu Q., Li X., Sun Q., Liu J., Fan C., Huang W., Xu M., Wang Y. Quantification of SARS-CoV-2 neutralizing antibody by a pseudotyped virus-based assay. Nat. Protoc.,2020, vol. 15, no. 11, pp. 3699–3715. doi: 10.1038/s41596-020-0394-5
  10. Rogers T.F., Zhao F., Huang D., Beutler N., Burns A., He W.T., Limbo O., Smith C., Song G., Woehl J., Yang L., Abbott R.K., Callaghan S., Garcia E., Hurtado J., Parren M., Peng L., Ramirez S., Ricketts J., Ricciardi M.J., Rawlings S.A., Wu N.C., Yuan M., Smith D.M., Nemazee D., Teijaro J.R., Voss J.E., Wilson I.A., Andrabi R., Briney B., Landais E., Sok D., Jardine J.G., Burton D.R. Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. Science,2020, vol. 369, no. 6506, pp. 956–963. doi: 10.1126/science.abc7520
  11. Tang X., Wu C., Li X., Song Y., Yao X., Wu X., Duan Y., Zhang H., Wang Y., Qian Z., Cui J., Lu J. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. Natl Sci. Rev.,2020, vol. 7, no. 6, pp. 1012–1023. doi: 10.1093/nsr/nwaa036
  12. Yun S., Ryu J.H., Jang J.H., Bae H., Yoo S.H., Choi A.R., Jo S.J., Lim J., Lee J., Ryu H., Cho S.Y., Lee D.G., Lee J., Kim S.C., Park Y.J., Lee H., Oh E.J. Comparison of SARS-CoV-2 antibody responses and seroconversion in COVID-19 patients using twelve commercial immunoassays. Ann. Lab. Med.,2021, vol. 41, no. 6, pp. 577–587. doi: 10.3343/alm.2021.41.6.577
  13. Zhao H., Zhu Q., Zhang C., Li J., Wei M., Qin Y., Chen G., Wang K., Yu J., Wu Z., Chen X., Wang G. Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: a multicenter trial in a small sample size. Biomed. Pharmacother.,2021, vol. 133: 110825. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110825.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рисунок 1. Детекция флуоресценции

Скачать (102KB)
3. Рисунок 2. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения с использованием репортера Nluc (левый график) и Fluc (правый график)

Скачать (230KB)
4. Рисунок 3. Инкубация образца с реагентом OneGlo

Скачать (101KB)
5. Рисунок 4. Итоговые значения исследуемых образцов сыворотки с детекцией через 60 минут

Скачать (77KB)
6. Рисунок 5. Результаты интерпретации титра nAb в сыворотке крови с применением рабочей дозы псевдовирусных частиц

Скачать (159KB)
7. Рисунок 6. Результаты интерпретации титра вируснейтрализующих антител в сыворотке с применением рабочей дозы псевдовирусных частиц 1 × 10–4

Скачать (113KB)
8. Рисунок 7. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения

Скачать (179KB)
9. Рисунок 8. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения (технические повторы, выполненные одним оператором)

Скачать (224KB)
10. Рисунок 9. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения

Скачать (155KB)
11. Рисунок 10. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения с использованием репортера Nluc (Партии 1–2)

Скачать (177KB)
12. Рисунок 11. Первичные данные, полученные для обработки линейности. График зависимости сигнала RLU от логарифма разведения

Скачать (98KB)
13. Рисунок 12. Графики точки log2 (ID50) от log2 (кратность разведения)

Скачать (97KB)
14. Рисунок 13. Типичные кривые нейтрализации, ожидаемые от pMNA

Скачать (95KB)

© Фунтиков А.А., Литвинова Н.А., Зуев Е.В., Кулемзин С.В., Шукуров Р.Р., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».