Identifying correlates of protection from Yersinia pestis on a mouse model and assessing an opportunity for their use as markers of human vaccination efficiency

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

In case no assessment of changes in incidence rate can be used as an indicator for effectiveness of applied live plague vaccine, it is really necessary to search for other, particularly immunological correlates for vaccine-based protection. The aim of this study was to reveal immunological correlates for plague protection in mice immunized with Yersinia pestis EV NIIEG, and assess dynamics changes in select markers of plague vaccinated subjects. BALB/c mice were immunized with Y. pestis EV at dose of 2 × 102, 1 × 103, 5 × 103, 2.5 × 104 CFU, and on day 21 they were challenged with Y. pestis 231 at a dose of 400 LD50. Immunogenicity was calculated by the Kerber method and ImD50 was determined. Volunteers — 20 subjects who were first vaccinated with live plague vaccine and 20 subjects who were not vaccinated against the plague. Blood cytokine production was measured on the LAZURIT analyzer (Dynex Technologies, USA) in mouse groups before Y. pestis 231 infection on day 14 as well as 21 days after vaccination, in humans — before vaccination, 1, 6 and 12 months after vaccination. The immunized mice showed a significant increase (by 2.2 times) in the induced production of IFNγ and a moderate increase in the concentration of TNFα, IL-10 and IL-17A on day 14 of disease. A high correlation was found between the survival rate of animals and the level of antigen-/mitogen-induced IFNγ production (r = 0.94, p = 0.039), both on day 14 and 21, as well as a noticeable relationship with the level of produced IL-10 and IL-17A on day 14. One month after vaccination volunteers had significantly increase by month 6 (p < 0.05) levels of IFNγ, TNFα, IL-10, IL-17A, although only for IFNγ and IL-17A, the persistence of induced production was noted at a fairly high level for up to a year. Thus, IFNγ and IL-17A can be considered as possible informative correlates of mouse protection against Y. pestis on days 14 and 21, considering the increase in the induced production of these cytokines as adequate markers of the protective efficacy of immunization, and assessing dynamics in these parameters of volunteers vaccinated with the plague live vaccine, the increase in the levels of IFNγ and IL-17A can be considered as a favorable prognostic marker of the immunological efficacy of the vaccine in the period from the month 6 to 12 of observation.

About the authors

Svetlana N. Klyueva

Russian Research Anti-Plague Institute “Microbe”

Email: klyueva.cvetlana@mail.ru

PhD (Biology), Researcher, Department of Immunology

Russian Federation, 410005, Saratov, Universitetskaya str., 46

S. A. Bugorkova

Russian Research Anti-Plague Institute “Microbe”

Email: klyueva.cvetlana@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Head of the Department of Immunology

Russian Federation, 410005, Saratov, Universitetskaya str., 46

T. Kashtanova

Russian Research Anti-Plague Institute “Microbe”

Author for correspondence.
Email: rusrapi@microbe.ru

Junior Researcher, Department of Immunology

Russian Federation, 410005, Saratov, Universitetskaya str., 46

References

  1. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Ленинград: Медгиз, 1962. [Ashmarin I.P., Vorob’ev A.A Statistical methods in microbiological research. Leningrad: Medgiz, 1962. (In Russ.)]
  2. Балахонов С.В., Ярыгина М.Б., Рождественский Е.Н., Базарова Г.Х., Витязева С.А., Остяк А.С., Михайлов Е.П., Мищенко А.И., Денисов А.В., Косилко С.А., Корзун В.М. Случай заболевания человека чумой в Кош-Агачском районе Республики Алтай в 2015 г. Сообщение 2. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика изолированных штаммов // Проблемы особо опасных инфекций. 2016. № 4. С. 51–55. [Balakhonov S.V., Yarygina M.B., Rozhdestvensky E.N., Bazarova G.K., Vityazeva S.A., Ostyak A.S., Mikhailov E.P., Mishchenko A.I., Denisov A.V., Kosilko S.A., Korzun V.M. A Case of human plague in Kosh-Agach Region of the Republic of Altai in 2015. Communication 2. Microbiological and molecular-genetic characteristics of the isolated strains. Problemy osobo opasnykh infektsiy = Problems of Particularly Dangerous Infections, 2016, no. 4, pp. 51–55. (In Russ.)] doi: 10.21055/0370-1069-2016-4-51-55
  3. Брико Н.И., Лобзин Ю.В., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильина С.В., Королёва И.С., Харит С.М., Сидоренко С.В., Таточенко В.К., Маянский Н.А., Куличенко Т.В., Полибин Р.В., Сабитов А.У., Ковтун О.П., Романенко В.В. Оценка эффективности вакцинации: основные подходы и спорные вопросы // Педиатрическая фармакология. 2014. Т. 11, № 4. С. 8–15. [Briko N.I., Lobzin Y.V., Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Il’ina S.V., Koroleva I.S., Kharit S.M., Sidorenko S.V., Tatochenko V.K., Mayanskii N.A., Kulichenko T.V., Polibin R.V., Sabitov A.U., Kovtun O.P., Romanenko V.V. Assessment of vaccination program effectiveness: basic approaches and issues. Pediatricheskaya farmakologiya = Pediatric Pharmacology, 2014, vol. 11, no. 4, pp. 8–15. (In Russ.)] doi: 10.15690/pf.v11i4.1057
  4. Бугоркова С.А., Щуковская Т.Н., Микшис Н.И., Клюева С.Н., Кудрявцева О.М., Кравцов А.Л., Гончарова А.Ю., Кожевников В.А., Санджиев Д.Н., Конушева С.В., Савченко С.П., Бембеева Е.С., Щербакова С.А., Кутырев В.В. Комплексное иммунологическое исследование вакцинированных живой чумной вакциной лиц, проживающих на территории Прикаспийского песчаного очага чумы в Республике Калмыкия // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. Т. 17, № 3. С. 38–50. [Bugorkova S.A., Shchukovskaya T.N., Mikishis N.I., Klyueva S.N., Kudryavtseva O.M., Kravtsov A.L., Goncharova A.Y., Kozhevnikov V.A., Sandzhiev D.N., Konusheva S.V., Savchenko S.P., Bembeeva E.S., Shcherbakova S.A., Kutyrev V.V. Comprehensive immunological study of persons vaccinated with live plague vaccine living on the territory of the Pre-Caspian sand foci of the plague in the republic of Kalmykia. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention, 2018, vol. 17, no. 3, pp. 38–50. (In Russ.)] doi: 10.31631/2073-3046-2018-17-3-38-50
  5. Клюева С.Н., Бугоркова С.А., Щуковская Т.Н., Санджиев Д.Н., Конушева С.В., Савченко С.П., Хасыкова Б.А., Щербакова С.А. Оценка уровня гуморального и клеточного иммунитета после ревакцинации против чумы лиц, проживающих на территории Прикаспийского песчаного природного очага // Медицинская иммунология. 2018. Т. 20, № 2. С. 241–250. [Klyueva S.N., Bugorkova S.A., Shchukovskaya T.N., Sandzhiev D.N., Konusheva S.V., Savchenko S.P., Khasykova B.A., Shcherbakova S.A. Assessment of the level of humoral and cellular immunity after revaccination against the plague of persons living on the territory of the Caspian sandy natural focus. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, vol. 20, no. 2, pp. 241–250. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-241-250
  6. Клюева С.Н., Шмелькова Т.П., Щуковская Т.Н. Влияние олигодезоксинуклеотида CpG ODN 2006 на продукцию цитокинов клетками крови людей, вакцинированных против чумы // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 6. С. 531–538. [Klyueva S.N., Shmelkova T.P., Shchukovskaya T.N. Influence of CpG ODN 2006 oligodeoxynucleotide on cytokine production by blood cells of humans vaccinated against plague. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, vol. 16, no. 6, pp. 531–538. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2014-6-531-538
  7. Обеспечение эпидемиологического благополучия в природных очагах чумы на территории стран СНГ и Монголии в современных условиях / Под ред. А.Ю. Поповой, В.В. Кутырева. Ижевск: ООО «Издательство “Принт”», 2018. 336 с. [Ensuring epidemiological well-being in natural foci of plague on the territory of the CIS countries and Mongolia in modern conditions. Ed. by A.Yu. Popova, V.V. Kutyrev. Izhevsk: Print Publishing House, 2018. 336 p. (In Russ.)]
  8. Самойлова Л.В. Нестерильная фаза иммунитета у животных, привитых вакциной EV // Особо опасные и природно-очаговые инфекции. 1962. С. 134–140. [Samoylova L.V. Non-sterile phase of immunity in animals vaccinated with the EV vaccine. Osobo opasnye i prirodno-ochagovye infektsii = Particularly Dangerous and Focal Infections, 1962, pp. 134–140. (In Russ.)]
  9. Фирстова В.В., Калмантаева О.В., Горбатов А.А., Кравченко Т.Б., Тюрин Е.А., Бондаренко Н.Л., Дятлов И.А., Караулов А.В. Оценка специфического гуморального и клеточного иммунитета у людей, периодически вакцинирующихся против чумы // Иммунология, аллергология, инфектология. 2015. № 3. С. 62–68. [Firstova V.V., Kalmantaeva O.V., Gorbatov A.A., Кravchenko T.B., Tiurin E.A., Bondarenko N.L., Dyatlov I.A., Karaulov A.V. Specific humoral and cellular immunity in humans periodically vaccinated against plague. Immunologiya, allergologiya, infektologiya = Immunopathology, Allergology, Infectology, 2015, no. 3, pp. 62–68. (In Russ.)] doi: 10.14427/jipai.2015.3.62
  10. Щуковская Т.Н., Смолькова Е.А., Шмелькова Т.П., Клюева С.Н., Бугоркова С.А. Индуцированная продукция IFN-γ и IL-4 как показатель функциональной активности Th1- и Th2-клеток у вакцинированных против чумы людей // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011. Т. 6, № 61. С. 78–83. [Shchukovskaya T.N., Smolkova E.A., Shmelkova T.P., Klueva S.N., Bugorkova S.A. Induced production of IFN-γ and IL-4 as an indicator of functional activity human Th1 and Th2 cells after plague vaccination. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention, 2011, vol. 6, no. 61, pp. 78–83. (In Russ.)]
  11. Bi Y., Zhou J., Yang H., Wang X., Zhang X., Wang Q., Wu X., Han Y., Song Y., Tan Y., Du Z., Yang H., Zhou D., Cui Y., Zhou L., Yan Y., Zhang P., Guo Z., Wang X., Liu G., Yang R. IL-17A produced by neutrophils protects against pneumonic plague through orchestrating IFN-g-activated macrophage programming. J. Immunol., 2014, vol. 192, рр. 704–713. doi: 10.4049/jimmunol.1301687
  12. Chromy B.A., Fodor I.K., Montgomery N.K., Luciw P.A., McCutchen-Maloney S.L. Cluster analysis of host cytokine responses to biodefense pathogens in a whole blood ex vivo exposure model (WEEM). BMC Microbiology, 2012, vol. 12: 79. doi: 10.1186/1471-2180-12-79
  13. Cote C.K., Biryukov S.S., Klimko C.P., Shoe J.L., Hunter M., Rosario-Acevedo R., Fetterer D.P., Moody K.L., Meyer J.R., Rill N.O., Dankmeyer J.L., Worsham P.L., Bozue J.A., Welkos S.L. Protection elicited by attenuated live Yersinia pestis vaccine strains against lethal infection with virulent Y. pestis. Vaccines (Basel), 2021, vol. 16, no. 9 (2): 161. doi: 10.3390/vaccines9020161
  14. Ehrenkranz N.J., Meyer K.F. Studies on immunization against plague. VIII. Study of three immunizing preparations in protecting primates against pneumonic plague. J. Infect. Dis., 1955, no. 96, рр. 138–144. doi: 10.1093/infdis/96.2.138
  15. Hamzabegovic F., Goll J.B., Hooper W.F., Frey S., Gelber C.E., Abate G. Flagellin adjuvanted F1/V subunit plague vaccine induces T cell and functional antibody responses with unique gene signatures. NPJ Vaccines, 2020, vol. 5, no. 1: 6. doi: 10.1038/s41541-020-0156-y
  16. Kummer L.W., Szaba F.M., Parent M.A., Adamovicz J.J., Hill J., Johnson L.L., Smiley S.T. Antibodies and cytokines independently protect against pneumonic plague. Vaccine, 2008, vol. 26, no. 52, pp. 6901–6907. doi: 10.1016/ j.vaccine.2008.09.063
  17. Lin J.S., Kummer L.W., Szaba F.M., Smiley S.T. IL-17 contributes to cell-mediated defense against pulmonary Yersinia pestis infection. J. Immunol., 2011, vol. 186, no. 3, pp. 1675–1684. doi: 10.4049/jimmunol.1003303
  18. Lin J.S., Park S., Adamovicz J.J., Hill J., Bliska J.B., Cote C.K., Perlin D.S., Amemiya K., Smiley S.T. Affiliations TNFα and IFNγ contribute to F1/LcrV-targeted immune defense in mouse models of fully virulent pneumonic plague. Vaccine, 2010, vol. 29, no. 2, pp. 357–362. doi: 10.1016/j.vaccine. 2010.08.099
  19. Plotkin S.A. Correlates of protection induced by vaccination. Clin. Vaccine Immunol., 2010, vol. 17, no. 7, pp. 1055–1065. doi: 10.1128/CVI.00131-10
  20. Sagiyev Z., Berdibekov A., Bolger T., Merekenova A., Ashirova S., Nurgozhin Z., Dalibayev Z. Human response to live plague vaccine EV, Almaty region, Kazakhstan, 2014–2015. PLoS One, 2019, vol. 14, no. 6: e0218366. doi: 10.1371/journal.pone.0218366
  21. Tiner B.L., Sha J., Ponnusamy D., Baze W.B., Fitts E.C., Popov V.L., van Lier C.J., Erova T.E., Chopra A.K. Intramuscular immunization of mice with a live-attenuated triple mutant of Yersinia pestis CO92 induces robust humoral and cell-mediated immunity to completely protect animals against pneumonic plague. Clin. Vaccine Immunol., 2015, vol. 22, no. 12, pp. 1255–1268. doi: 10.1128/CVI.00499-15
  22. Wang X., Singh A.K., Zhang X., Sun W. Induction of protective antiplague immune responses by self-adjuvanting bionanoparticles derived from engineered Yersinia pestis. Infect Immun., 2020, vol. 88, no. 5: e00081-20. doi: 10.1128/IAI.00081-20
  23. WHO. Correlates of vaccine-induced protection: methods and implications. Geneva: WHO, 2013. 65 р.
  24. Williamson E.D., Flick-Smith H.C., Waters E., Miller J., Hodgson I., Le Butt C.S., Hill J. Immunogenicity of the rF1+rV vaccine for plague with identification of potential immune correlates. Microb. Pathog., 2007, vol. 42, no. 1, pp. 11–21. doi: 10.1016/ j.micpath.2006.09.003
  25. Zauberman A., Cohen S., Levy Y., Lazar S., Velan B., Shafferman A., Flashner Y., Mamroud E. Neutralization of Yersinia pestis-mediated macrophage cytotoxicity by anti-LcrV antibodies and its correlation with protective immunity in a mouse model of bubonic plague. Vaccine, 2008, vol. 26, no. 13, pp. 1616–1625. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.01.033
  26. Zvi A., Rotem S., Zauberman A., Elia U., Aftalion M., Bar-Haim E., Mamroud E., Cohen O. Novel CTL epitopes identified through a Y. pestis proteome-wide analysis in the search for vaccine candidates against plague. Vaccine, 2017, vol. 35, no. 44, pp. 5995–6006. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.05.09

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure. Survival of BALB/c mice under subcutaneous infection with Y. pestis 231, depending on the immunizing dose of Y. pestis EV NIIEG

Download (266KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Klyueva S.N., Bugorkova S.A., Kashtanova T.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».