Распространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при повторных ранних самопроизвольных выкидышах


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Проанализировать частоту встречаемости полиморфизмов и комбинаций генов FVL-1691G>A, FII-20210G>A, MTHFR-677C>T, MTHFR-1298А>C, РАІ-1-675-5G>4G и оценить их ассоциацию с повторными ранними самопроизвольными выкидышами. Материалы и методы. В исследование были включены некурящие небеременные женщины раннего фертильного возраста (20-35 лет) без экстрагенитальной патологии и семейного анамнеза тромбозов. Основную группу составили 50 пациенток, имевших в анамнезе от 2 до 5 спонтанных выкидышей в ранние сроки гестации с исключенными известными причинами невынашивания беременности; контрольную группу - 50 женщин, имевших нормальные роды, завершившиеся рождением здорового ребенка, без анамнеза спонтанных выкидышей, преждевременных родов, потери плода, преэклампсии и других акушерских осложнений. Генотипирование проведено методом полимеразной цепной реакции. Анализ результатов включал соответствие закону Харди-Вайнберга, χ2-тест, показатель V-Крамера, отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки распределения и межгенных взаимодействий заявленных полиморфизмов генов и их аллелей использовали общую (χ2-тест, df=2) и мультипликативную (χ2-тест, df=1) модели наследования. Результаты. Выявлен риск повторных выкидышей у носителей гетерозиготных генотипов PAI-1-5G4G (72% vs 32%, p=0,000; ОШ 5,46, 95% ДИ 2,32-12,87). Гетерозиготный генотип FII-20210GA идентифицирован только у пациенток с невынашиванием беременности (4% vs 0%). Комбинации изучаемых полиморфизмов у женщин с невынашиванием регистрировались в 2,4 раза чаще (48% vs 20%; χ2=29,20, р=0,000; сильная связь V-Крамера), что существенно увеличивало риск развития заболевания (ОШ 3,69, 95% ДИ 1,52-8,97). Максимальный риск развития осложнения (ОШ 4,64, 95% ДИ 1,55-3,84) выявлен для сочетания 2 гетерозиготных вариантов минорных аллелей, которые встречались в 3,4 раза чаще у женщин основной группы (34% vs 10%; χ2=8,73, р=0,004; средняя связь V-Крамера). Важным с позиций патогенеза заболевания является факт, что комбинация генотипов PAI-1-5G4G и FV-1691GA идентифицирована только у пациенток с невынашиванием беременности (2% vs 0%). Нами не выявлено ассоциации сочетания 3 гетерозиготных вариантов минорных аллелей с повторными ранними потерями беременности (14% vs 10%; χ2=0,09, р=0,758; ОШ 1,47, 95% ДИ 0,43-4,97). Заключение. Установлено синергическое взаимодействие между полиморфными локусами при повторных ранних выкидышах: комбинации 2 гетерозиготных вариантов минорных аллелей повышают риск развития осложнения беременности. Сочетание генотипов FV-1691GA и PAI-1-5G4G может претендовать на роль молекулярно-генетического предиктора рецидивирующих ранних потерь беременности

Об авторах

Наталия Ивановна Фролова

ФГБОУ ВО ЧГМА

Email: *taasyaa@mail.ru
канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС Chita, Russia

Татьяна Евгеньевна Белокриницкая

ФГБОУ ВО ЧГМА

Email: tanbell24@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС Chita, Russia

Наталья Николаевна Страмбовская

ФГБОУ ВО ЧГМА

Email: strambovskaya@yandex.ru
канд. мед. наук, доц., зав. лаб. молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины Chita, Russia

Е П Белозерцева

ФГБОУ ВО ЧГМА

Email: belev.chita@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС Chita, Russia

Список литературы

  1. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е. и др. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол) утв. Минздравом России 07.06.2016 №15-4/10/2-2482. М., 2016.
  2. Recurrent Pregnancy loss. ESHRE Guidline, November 2017.
  3. Kaiser J, Branch D.W. Recurrent Pregnancy Loss: Generally Accepted Causes and Their Management. Clin Obstet Gynecol 2016; 59 (3): 464-73. doi: 10.1097/GRF.0000000000000214
  4. Garrido-Gimenez C, Alijotas-Reig J. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and management. Postgrad Med J 2015; 91 (1073): 51-62. doi: 10.1136/postgradmedj-2014-132672
  5. Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet 2015; 291 (3): 671-9. doi: 10.1007/s00404-014-3443-x
  6. Farahmand K, Totonchi M, Hashemi M et al. Thrombophilic genes alterations as risk factor for recurrent pregnancy loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29 (8): 1269-73. doi: 10.3109/14767058.2015.1044431
  7. Kamali M, Hantoushzadeh S, Borna S et al. Association between Thrombophilic Genes Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss Susceptibility in the Iranian Population: a Systematic Review and Meta-Analysis. Iran Biomed J 2018; 22 (2): 78-89.
  8. Al-Achkar W, Wafa A, Ammar S et al. Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Gene Polymorphisms With Recurrent Pregnancy Loss in Syrian Women. Reprod Sci 2017; 24 (9): 1275-9. doi: 10.1177/1933719116682874
  9. Chen H, Yang X, Lu M. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss in China: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (2): 283-90. doi: 10.1007/s00404-015-3894-8
  10. Yang Y, Luo Y, Yuan J et al. Association between maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a comprehensive evaluation. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (6): 1197-211. doi: 10.1007/s00404-015-3944-2
  11. Jeon Y.J, Kim Y.R, Lee B.E et al. Genetic association of five plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss in Korean women. Thromb Haemost 2013; 110 (4): 742-50.
  12. Chen H, Nie S, Lu M. Association between plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2015; 73 (4): 292-300. doi: 10.1111/aji.12321
  13. Salazar Garcia MD, Sung N, Mullenix T.M et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism is Associated with Reproductive Failure: Metabolic, Hormonal, and Immune Profiles. Am J Reprod Immunol 2016; 76 (1): 70-81. doi: 10.1111/aji.12516
  14. Guan L.X, Du X.Y, Wang J.X et al. Association of genetic polymorphisms in plasminogen activator inhibitor-1 gene and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene with recurrent early spontaneous abortion. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2005; 22 (3): 330-3.
  15. Parveen F, Tuteja M, Agrawal S. Polymorphisms in MTHFR, MTHFD, and PAI-1 and recurrent miscarriage among North Indian women. Arch Gynecol Obstet 2013; 288 (5): 1171-7.
  16. Li X, Liu Y, Zhang R et al. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss. Med Sci Monit 2015; 1051-6. doi: 10.12659/MSM.892898
  17. Moore J.H, Gilbert J.C, Tsai C.T et al. A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility. J Theoretic Biol 2006; 241: 252-61.
  18. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикативной медицины. СПб.: Н-Л, 2009. [Baranov V.S. Geneticheskii pasport - osnova individual'noi i predikativnoi meditsiny. Saint Petersburg: N-L, 2009 (in Russian).]
  19. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Страмбовская Н.Н. Молекулярно-генетические предикторы осложнений беременности у молодых здоровых женщин. Дальневосточный мед. журн. 2015; 3: 29-30.
  20. Djurovic J, Stojkovic O, Todorovic J et al. Genetics of suspected thrombophilia in Serbian females with infertility, including three cases, homozygous for FII 20210A or FV 1691A mutations. Hum Fertil (Camb) 2017; 20 (2): 132-9. doi: 10.1080/14647273.2016.1255785
  21. Gonçalves R.O, Fraga L.R, Santos W.V et al. Association between the thrombophilic polymorphisms MTHFR C677T, Factor V Leiden, and prothrombin G20210A and recurrent miscarriage in Brazilian women. Genet Mol Res 2016; 15 (3). doi: 10.4238/gmr.15038156
  22. Cao Y, Xu J, Zhang Z et al. Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Gene 2013; 514 (2): 105-11. doi: 10.1016/j.gene.2012.10.091
  23. Nowak I, Bylińska A, Wilczyńska K et al. The methylenetetrahydrofolate reductase c.c.677 C>T and c.c.1298 A>C polymorphisms in reproductive failures: Experience from an RSA and RIF study on a Polish population. PLoS One 2017; 12 (10): e0186022. doi: 10.1371/journal.pone.0186022. eCollection 2017
  24. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2015; 1: 36-48.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».