The Emergence of a Novel Insertional Mutation in the  BCR :: ABL /p210 Oncogene in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) Correlates with the Development of Resistance to Several Tyrosine Kinase Inhibitors

K. V. Bogdanov; Богданов К. В.; E. S. Kudryavtseva; Кудрявцева Е. С.; Yu. N. Lobacheva; Лобачева Ю. Н.; O. V. Merzlikina; Мерзликина О. В.; Yu. V. Mirolyubova; Миролюбова Ю. В.; R. A. Vlasik; Власик Р. А.; R. Sh. Badaev; Бадаев Р. Ш.; E. G. Lomaia; Ломаиа Е. Г.

doi:10.32607/actanaturae.27539

Возникновение новой инсерционной мутации в онкогене BCR::ABL/p210 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (B-ОЛЛ) коррелирует с развитием резистентности к нескольким ингибиторам тирозинкиназ

Авторы: Богданов К.В.¹, Кудрявцева Е.С.¹, Лобачева Ю.Н.¹, Мерзликина О.В.¹, Миролюбова Ю.В.¹, Власик Р.А.¹, Бадаев Р.Ш.¹, Ломаиа Е.Г.¹
Учреждения:
1. Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова
Выпуск: Том 17, № 2 (2025)
Страницы: 52-57
Раздел: Экспериментальные статьи
URL: https://bakhtiniada.ru/2075-8251/article/view/309585
DOI: https://doi.org/10.32607/actanaturae.27539
ID: 309585

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

У больного с иммунофенотипом, характерным для B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ), обнаружили хромосомную транслокацию t(9;22)(q34;q11), или филадельфийскую (Ph) хромосому и менее распространенный вариант химерного онкогена BCR::ABL/p210. При этом в дебюте заболевания с повышенным уровнем бластных клеток (77.6%) и лейкоцитов (48×10⁹/л) каких-либо дополнительных мутаций в гене BCR::ABL, включая точечные мутации, вставки или делеции, выявлено не было. После проведения химиотерапии «Ph+ALL-2012m» с добавлением иматиниба (600 мг) и двух фаз консолидации отмечали развитие полной гематологической ремиссии и глубокого молекулярного ответа. Однако спустя 6 месяцев у пациента развился рецидив (бласты: 15%, BCR::ABL/p210: 105%). Через 3 недели после начала терапии дазатинибом (100 мг) количество бластов уменьшилось до 4.8%, а уровень экспрессии BCR::ABL/p210 снизился до 11.8%. Секвенирование по Сэнгеру позволило идентифицировать два варианта мутаций в гене BCR::ABL, а именно, точечную мутацию F317L и новую вставку из 9 нуклеотидов, ранее не обнаруженную. В последнем случае остаток лизина в позиции 294 был замещен на четыре новых аминокислотных остатка: K294SPSQ. После терапии бозутинибом и инотузумабом наблюдалось исчезновение одного лейкозного клона с мутацией F317L, однако сохранялось присутствие другого клона, несущего вставку из 9 нуклеотидов. Смена курса химиотерапии на понатиниб+блинатумомаб оказалась эффективной. Это привело к исчезновению инсерции. После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от неродственного HLA-совместимого донора наблюдалось развитие полной клинико-гематологической ремиссии и полного молекулярного ответа. Мониторинг минимальной остаточной болезни спустя 6 месяцев после алло-ТГСК показал сохранение ремиссии.

Ключевые слова

В-ОЛЛ, BCR::ABL/P210, инсерция, K294SPSQ, резистентность к ингибиторам тирозинкиназы

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

В-ОЛЛ – B-клеточный острый лимфобластный лейкоз; ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз; ИТК – ингибитор тирозинкиназы; IM – иматиниб; алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

ВВЕДЕНИЕ

Острый B-лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ) – это клональное пролиферативное заболевание системы крови, вызванное генетическими нарушениями в В-клетках-предшественниках, чаще встречается у детей и реже у взрослых. У взрослых с В-ОЛЛ к редко выявляемым мутациям (<3%) относятся: t(v;11q23)/MLL, или KMT2A, включая t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AF4, t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1), t(5;14)(q31;q32)/IL3-IGH, t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 (ETV6-RUNX1), а также мутации с перестройкой гена с-MYC: t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11) или t(2;8)(p22;q23). Напротив, при В-ОЛЛ у взрослых часто встречается (до 30%) филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), которая образуется в результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11), приводящей к образованию химерного онкогена BCR::ABL. У взрослых больных (≥ 20%) также выявляют вариант Ph-подобного В-ОЛЛ, молекулярный профиль генной экспрессии при котором сходен с профилем, характерным для Ph-позитивного В-ОЛЛ, но отличается отсутствием хромосомной транслокации t(9;22)(q34;q11) и преобладанием высокой частоты встречаемости делеций в гене IKZF1 [1]. Большинство названных мутаций коррелирует с плохим прогнозом, за исключением хромосомных транслокаций t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1 и t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1, которые связаны с промежуточным и благоприятным прогнозом соответственно. Известно, что обнаружение у пациентов В-ОЛЛ хромосомной транслокации t(9;22)(q34;q11) коррелирует с неблагоприятным прогнозом и способствует накоплению онкобелка BCR::ABL с конститутивной тирозинкиназной активностью. Повышенная способность BCR::ABL к фосфорилированию белков-мишеней приводит к трансформации гемопоэтических стволовых клеток, в результате которой изменяются многочисленные сигнальные пути, способствующие повышению их выживаемости и пролиферации [2–4]. В зависимости от места локализации точки разрыва в гене BCR или варианта альтернативного сплайсинга мРНК BCR::ABL могут возникать разные слитые продукты. Наиболее распространенными среди них являются следующие изоформы BCR::ABL: e1a2 (p190), e13a2 и e14a2 (обе p210). При этом большинство больных B-ОЛЛ (77%), как правило, экспрессирует BCR::ABL/p190, тогда как меньшая часть пациентов (20%) экспрессирует BCR::ABL/p210, а остальные пациенты (3%) коэкспрессируют оба варианта: BCR::ABL/p190 и BCR::ABL/p210 [5]. Следует отметить, что, несмотря на неблагоприятное течение Ph-позитивного В-ОЛЛ в целом, прогноз хуже у носителей мутации BCR::ABL/p210 по сравнению с носителями мутации BCR::ABL/p190. Появление иматиниба (IM), ингибитора тирозинкиназы (ИТК) BCR::ABL, позволило значительно улучшить гематологические, цитогенетические и молекулярно-генетические показатели Ph-позитивных пациентов [6]. Однако у большинства пациентов с диагнозом В-ОЛЛ (Ph+) часто развивается резистентность к IM, обусловленная как BCR-ABL-зависимыми, так и BCR-ABL-независимыми механизмами [7–12]. Для преодоления этой резистентности были разработаны и внедрены в клиническую практику ИТК второго (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб), третьего (понатиниб) и четвертого (асциминиб) поколения [13, 14]. К BCR-ABL-зависимым факторам, вызывающим устойчивость к ИТК, относятся мутации, возникающие в участке онкогена BCR::ABL, кодирующем тирозинкиназный домен, в том числе точечные мутации, инсерции и делеции. Такие аномалии могут быть обнаружены как в начале заболевания, так и во время лечения. В дебюте заболевания эти мутации встречаются редко (≤12%), однако их появление может возрастать в период лечения ИТК и способствовать возникновению устойчивости. К настоящему времени известно более 100 точечных мутаций онкогена BCR::ABL, описанных ранее как при B-ОЛЛ, так и при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) [15–17]. Эти мутации затрагивают разные области киназного домена BCR::ABL, среди которых: 1) фосфатсвязывающая Р-петля (P-loop); 2) С-спиральный сайт (С-helix), отвечающий за аллостерическую регуляцию; 3) сайт связывания ATP/IM; 4) каталитический сайт (SH2-контакт, SH3-контакт, С-петля, или C-loop); 5) петля активации (A-loop) (рис. 1).

Рис. 1. Мутации тирозинкиназного домена BCR::ABL, выявленные у пациентов с Ph-позитивным лейкозом

Чаще всего мутации обнаруживают в двух участках киназного домена, а именно, в P-loop и сайте связывания ATP/IM. К наиболее распространенным точечным мутациям относится T315I (С > T), которая приводит к замене треонина на изолейцин, что вызывает устойчивость к четырем разным ИТК – иматинибу, дазатинибу, нилотинибу и бозутинибу [18]. Среди инсерционных мутаций киназного домена BCR::ABL у больных B-ОЛЛ чаще выявляют вставки длиной от 2 до 12 аминокислотных остатков, локализуемые, как правило, между позициями I293 и K294, а также K294 и H295. В обоих случаях в результате мутаций нарушается структура контактного сайта SH3, составляющего тирозинкиназный домен онкобелка BCR::ABL. Это приводит к развитию резистентности к иматинибу [19, 20]. И, наконец, в число делеций онкогена BCR::ABL при B-ОЛЛ входит мутация Δ184–274, которая связана с потерей 90 аминокислотных остатков. В частности, это нарушение затрагивает область P-loop из состава тирозинкиназного домена BCR::ABL, что коррелирует с устойчивостью к ИТК, включая понатиниб [21].

В настоящем исследовании у больного B-ОЛЛ (Ph+) на фоне терапии дазатинибом обнаружена повышенная экспрессия химерного онкогена BCR::ABL/p210 и две мутации в киназном домене BCR::ABL. Первая из них – это хорошо известная точечная мутация F317L, а вторая мутация представляет собой ранее не описанную вставку 9 нуклеотидов. Эта инсерция приводит к замене лизина в позиции K294 на четыре аминокислотных остатка SPSQ, которые являются частью SH3-контактного сайта тирозинкиназного домена BCR::ABL.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пациент и образцы

Мужчина 42 лет поступил в Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова с болью в коленном суставе и температурой до 38°. По данным клинического анализа (табл. 1) у пациента выявлено повышенное количество лейкоцитов (48×10⁹/л), а также бластных клеток в периферической крови (67%) и костном мозге (77.6%). Иммунофенотипирование выявило популяцию бластных клеток, характерных для В-ОЛЛ: CD34+CD19+cytCD79a+CD10+CD38+sCD22+cytIgM-HLADR-CD13+MPO-CD33-CD117-. Таким образом, у больного диагностировали В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (вариант В II) с коэкспрессией миелоидного маркера CD13+. Следует отметить, что все проведенные люмбальные пункции показали отсутствие лейкозных клеток в спинномозговой жидкости пациента.

Таблица 1. Основные характеристики пациента в дебюте B-ОЛЛ

Мужчина	Периферическая кровь						Костный мозг (бласты, %)
Мужчина	гемоглобин, г/л	лейкоциты, ×10⁹/л	тромбоциты, ×10⁹/л	лимфоциты, %	моноциты, %	бласты, %	Костный мозг (бласты, %)
Пациент	101	48	30	15	3	67	77.6
Здоровый человек	130–160	4–9	150–400	19–37	3–11	0	0.1–1.1

Цитогенетический анализ

Приготовление препаратов хромосом и последующее дифференциальное окрашивание хромосом проводили по методике, описанной ранее [22]. Патологию кариотипа интерпретировали по результатам анализа 20 митозов методом стандартного кариотипирования и/или 200 интерфазных ядер после выполнения флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Выделение РНК, обратная транскрипция (ОТ), качественная и количественная ПЦР в режиме реального времени (qPCR)

Тотальную РНК выделяли из 2.5 мл периферической крови, проводили элюцию в 30 мкл буфера, свободного от РНКаз, и ОТ с использованием стандартного набора реактивов и протокола производителя («АмплиСенс», Россия). Качественное определение варианта слитого транскрипта BCR::ABL проводили на основе микрочиповой ПЦР и набора реактивов 5× qPCRmix-HS («Евроген», Россия) как описано ранее [23]. Количественную оценку онкогена BCR::ABL/p210 проводили с использованием qPCR и набора реактивов Leucosis Quantum M-bcr-FRT PCR kit («АмплиСенс», Россия). По окончании ПЦР количество (%) мРНК-транскрипта BCR::ABL/p210 рассчитывали по стандартной формуле: количество копий BCR::ABL/p210 делили на количество копий ABL и умножали на 100.

Выделение ДНК

Геномную ДНК выделяли из 0.2 мл периферической крови с использованием набора QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, США) в соответствии с протоколом производителя. Полученную ДНК элюировали в 50 мкл AE-буфера (10 мМ Трис-HСl, 0.5 мМ EDTA, pH 9.0).

Скрининг мутаций тирозинкиназного домена BCR::ABL

Мутационный статус тирозинкиназы BCR::ABL определяли двумя способами: путем амплификации кДНК вслед за ОТ, а также на основе амплификации участка геномной ДНК. В первом случае выполняли стандартную гнездовую ПЦР с использованием олигонуклеотидов, а также условий амплификации и термоциклирования, как описано ранее [24]. Во втором случае для определения мутаций онкогена BCR::ABL в геномной ДНК проводили амплификацию длинных фрагментов (Long-range PCR) с использованием двухраундовой ПЦР и набора реактивов BioMaster LR HS-PCR («Биолабмикс», Россия). Условия амплификации и термоциклирования были одинаковыми в обоих раундах ПЦР, за исключением использования специфических олигонуклеотидов, подобранных через систему NCBI (табл. 2). При выполнении второго раунда ПЦР амплификационная смесь содержала 1× ПЦР-буфер, 2.5 мМ каждого dNTP, 10 пМ прямого и обратного праймеров, 3 мкл продукта амплификации (после первого раунда ПЦР) и 5 единиц полимеразы Encyclo Taq («Евроген», Россия). Термоциклирование включало удержание при 95°C в течение 10 мин с последующими 50 циклами: 95°C в течение 15 с и 60°C в течение 1 мин. Размер продукта амплификации после второго раунда ПЦР составлял 293 п.н. Мутационный статус BCR::ABL определяли с использованием прямого секвенирования по методу Сэнгера на генетическом анализаторе ABI PRISM 3500 (Applied Biosystems, США).

Таблица 2. Специфические олигонуклеотиды для ПЦР и прямого секвенирования BCR::ABL

Праймер	Первый раунд ПЦР	Второй раунд ПЦР	Секвенирование
Прямой (5’–3’)	ACTCGTGTGTGAAACTCCAGACT	AGGACGAGTATGCGCTGAAG	AGGACGAGTATGCGCTGAAG
Обратный (5’–3’)	CGAGGTTTTGTGCAGTGAGC	CGAGGTTTTGTGCAGTGAGC	CGAGGTTTTGTGCAGTGAGC

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ мутаций в дебюте В-ОЛЛ

Стандартное кариотипирование выявило аномальный кариотип клеток костного мозга пациента: {t(9;22)(q34;q11) [15], 46XY [5]}. Ph-хромосома обнаружена в 15 из 20 просмотренных митозов, что составило 75%. Онкоген BCR::ABL обнаружили также в 120 из 200 интерфазных ядер, просмотренных методом FISH. Согласно результатам количественной ПЦР, в периферической крови отмечена повышенная экспрессия онкогена BCR::ABL/p210, уровень которой не превышал 56% (рис. 2). При этом дополнительных мутаций в участке онкогена BCR::ABL, кодирующем тирозинкиназный домен, не обнаружено.

Рис. 2. Анализ биомаркеров в дебюте B-ОЛЛ и во время лечения. Терапия FLAG* включает FLAG+венетоклакс (100 мг)+асциминиб (400 мг). Количество (%) мРНК-транскрипта онкогена BCR::ABL/210 (мутаций) оценивали относительно референсного гена ABL (дикого типа). Количество (%) бластных клеток определяли, принимая за 100% число всех содержащих ядро элементов в костном мозге

Терапия и мониторинг минимальной остаточной болезни (MОБ)

После получения информированного согласия больному B-ОЛЛ проводили лечение по протоколу «Ph+ALL-2012m» в комбинации с иматинибом (600 мг) [25]. Через 8 месяцев терапии, включающей две фазы индукции и три фазы консолидации, у пациента обнаружили полную гематологическую ремиссию и глубокий молекулярный ответ (BCR::ABL/p210: 0.002%). Однако спустя 6 месяцев у пациента отмечали развитие рецидива (бласты: 15%, BCR::ABL/p210: 105%). После трехнедельной терапии: дазатиниб (100 мг) + дексаметазон (20 мг) количество бластов уменьшилось до 4.8%, а уровень BCR::ABL/p210 снизился до 11.8%. Выполнение секвенирования по методу Сэнгера позволило обнаружить нуклеотидную замену T на C в позиции 949 (NM_005157) гена ABL, что ассоциировано с появлением точечной мутации F317L. Одновременно с этим определили новую 9-нуклеотидную вставку (GCCCTTCCC) в позиции между 1073–1074 (NM_005157) гена ABL. Возникновение названной инсерции связано с заменой лизина в положении K294 на четыре аминокислотных остатка, а именно, серин-пролин-серин-глутамин (K294SPSQ), которые предшествовали гистидину в позиции H295 (рис. 3).

Рис. 3. Последовательность новой инсерции в тирозинкиназном домене BCR::ABL, обнаруженная у больного B-ОЛЛ. А – дебют B-ОЛЛ – мутации не обнаружено. Б – рецидив B-ОЛЛ – обнаружена инсерционная мутация (K294SPSQ)

После определения мутационного статуса BCR::ABL дазатиниб заменили на бозутиниб. Лечение бозутинибом (500 мг) + дексаметазон (40 мг) проводили в сочетании с двумя курсами терапии инотузумабом (0.8 и 0.5 мг/м²). У пациента отмечали снижение количества бластов до 0.2% и уровня экспрессии мРНК BCR::ABL/p210 до 0.069%. Однако через 1.5 месяца после завершения курса лечения в костном мозге пациента наблюдалось увеличение количества бластов до 75.2% и повышение уровня BCR::ABL/p210 до 86%. Секвенирование по методу Сэнгера показало отсутствие мутации F317L, но сохранение 9-нуклеотидной вставки. После терапии FLAG+венетоклакс (100 мг)+асциминиб (400 мг) уровень бластов в костном мозге снизился до 20% (BCR::ABL/p210: 73.5%). Секвенирование вновь подтвердило наличие инсерции. Смена терапии на понатиниб (45 мг)+блинатумомаб (28 мкг) привела к исчезновению лейкозного клона со вставкой, что коррелировало с полным молекулярным ответом и развитием полной клинико-гематологической ремиссии. Спустя 1 месяц после химиотерапии пациенту была проведена алло-ТГСК от неродственного полностью HLA-совместимого донора. Мониторинг экспрессии онкогена BCR::ABL/p210 и его мутационного статуса подтвердил отсутствие каких-либо молекулярно-генетических нарушений в течение последних 6 месяцев после алло-ТГСК. В настоящее время пациент находится в MОБ-отрицательной ремиссии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В статье описан редкий клинический случай Ph-позитивного B-ОЛЛ с носительством химерного гена BCR::ABL, как правило, характерного для ХМЛ и отличающегося рядом особенностей. Во-первых, у пациента в дебюте В-ОЛЛ (Ph+, BCR::ABL/p210+) не обнаружили каких-либо мутаций в тирозинкиназном домене BCR::ABL. Во-вторых, развитие резистентности к дазатинибу коррелировало с обнаружением двух опухолевых клонов. Один из них включал точечную мутацию F317L, тогда как другой – новую 9-нуклеотидную вставку, которая приводила к замене лизина в положении K294 на четыре аминокислотных остатка – серин-пролин-серин-глутамин (K294SPSQ). При этом следует отметить, что обнаруженная инсерция не приводила к сдвигу рамки считывания. В-третьих, после возникновения резистентности к дазатинибу у пациента обнаружили рефрактерность к бозутинибу и асциминибу. При этом у больного В-ОЛЛ отмечали редукцию одного лейкозного клона, несущего мутацию F317L, и сохранение другого опухолевого клона, несущего вставку из 9 нуклеотидов. Только смена терапии на понатиниб+блинатумомаб привела к исчезновению клона с инсерцией. Согласно более ранним публикациям, точечная мутация F317L локализуется в участке киназного домена онкогена BCR::ABL, который отвечает за связывание иматиниба (IM binding site) [26]. В настоящее время известно, что носители этой мутации резистентны к иматинибу и дазатинибу, но чувствительны к бозутинибу [18]. В нашем случае лечение (бозутиниб+дексаметазон) в сочетании с двумя курсами терапии инотузумабом привело к исчезновению мутации F317L. Однако 9-нуклеотидная вставка при этом сохранялась. Одновременно с этим у пациента обнаружили повышение уровня экспрессии онкогена BCR::ABL/p210 и увеличение количества опухолевых клеток, что коррелировало с прогрессией лейкоза (рис. 2). Интересно отметить, что названная вставка, которая привела к замене лизина на четыре новых аминокислотных остатка, расположена в области SH3-контакта, составляющего тирозинкиназный домен BCR::ABL. Известно, что мутации, способствующие развитию резистентности к ИТК, чаще всего происходят в этом участке, а также в области P-loop [27]. Согласно более ранним исследованиям, контактный сайт SH3 необходим для аутоингибирования тирозинкиназы ABL в нормальной клетке [28]. В тех случаях, когда в этом участке возникают мутации, в частности инсерции, это приводит к значительному нарушению вышеназванной функции. Кроме того, согласно последним исследованиям, появление в гене BCR::ABL мутаций, приводящих к модификации контактных сайтов (SH2 и SH3), наряду с дестабилизацией специфических третичных структур белка и крупномасштабными конформационными изменениями, рассматривают как дополнительные механизмы приобретения резистентности к ИТК [29].

В нашем случае появление 9-нуклеотидной вставки в области SH3-контакта из состава тирозинкиназного домена BCR::ABL привело к обнаружению нового мотива SPSQ. По-видимому, фосфорилирование этого мотива по серину одной из серин/треониновых киназ, в частности Dyrk1A, может способствовать прогрессии лейкоза. Ранее обнаружили, что Dyrk1A принимает участие в фосфорилировании нескольких таргетных белков, включая Amph1, которые также несут мотив SPSQ [30]. Интересно отметить, что повышенную экспрессию Dyrk1A недавно обнаружили при B-ОЛЛ (BCR::ABL/p190+) [31]. При этом показано, что поддержанию пролиферации лейкозных клеток, сверхэкспрессирующих Dyrk1A, способствует активация JAK/STAT-сигнального пути. Те же исследователи на примере мышиной модели B-ОЛЛ (BCR::ABL/p190+) предположили, что Dyrk1A может вовлекаться в регуляцию экспрессии BCR::ABL. В частности, установлено, что искусственно вызванный гетерозиготный дефицит Dyrk1A у этих мышей помогает предотвратить выживание лейкемических клеток и способствует нормализации кроветворения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у больного B-ОЛЛ (BCR::ABL/p210+) нами обнаружено возникновение резистентности к нескольким ИТК (дазатиниб, бозутиниб, асциминиб), а также к полихимиотерапии, включая режим FLAG. Это сопровождалось увеличением экспрессии BCR::ABL/p210+ и обнаружением двух лейкозных клонов, один из которых включал точечную мутацию F317L, а другой – новую 9-нуклеотидную вставку (GCCCTTCCC), что сопровождалось замещением лизина в положении K294 на четыре аминокислотных остатка (K294SPSQ). В описанном случае В-ОЛЛ повышение устойчивости к ИТК может быть связано с увеличением уровня фосфорилирования серина в новом мотиве SPSQ при участии серин/треониновой киназы DyrkA1. Это может приводить к активации сигнального пути JAK/STAT, что, в конечном итоге, усиливает клеточную пролиферацию и поддерживает лейкемогенез.