Структурная фармакология ГАМКА-рецепторов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозный нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, активирует ионотропные рецепторы А типа (ГАМКАР), обеспечивающие процессы быстрого торможения. ГАМКАР являются основной мишенью для различных групп препаратов, широко используемых при лечении заболеваний ЦНС.

В обзоре представлены данные, позволяющие показать, как связаны физиологические эффекты, вызываемые активацией и модуляцией функций ГАМКАР различными веществами (в том числе относящимися к лекарственным соединениям), со структурой рецептора и с взаимодействием этих веществ с конкретными модуляторными сайтами. Недавний прогресс в криоэлектронной микроскопии привёл к фундаментальным достижениям в понимании детальной организации и механизмов функционирования ГАМКАР. Обзор основан как на современных структурных данных, полученных с помощью криоэлектронной микроскопии, так и на результатах исследований, выполненных при помощи биохимических и электрофизиологических методов, а также методов молекулярного моделирования.

Об авторах

Алексей Владимирович Россохин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alrossokhin@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-7024-7461

к.ф-м.н., в.н.с. лаб. функциональной синаптологии

Россия, Москва

Ирина Николаевна Шаронова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alrossokhin@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-9955-1870

д.б.н., в.н.с. лаб. функциональной синаптологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Sieghart W. Allosteric modulation of GABAA receptors via multiple drug-binding sites. Adv Pharmacol 2015;72:53–96. doi: 10.1016/bs.apha.2014.10.002. PMID: 25600367.
  2. Olsen R.W. GABAA receptor: positive and negative allosteric modulators. Neuropharmacology 2018;136(Pt A):10–22. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. PMID: 29407219.
  3. Hille B. Ionic channels of excitable membrane. 3rd ed. Massachusetts, 2001.
  4. Nemecz A., Prevost M.S., Menny A. et al. Emerging molecular mechanisms of signal transduction in pentameric ligand-gated ion channels. Neuron. 2016;90(3):452–470. doi: 10.1016/j.neuron.2016.03.032. PMID: 27151638.
  5. Sieghart W. Structure, pharmacology, and function of GABAA receptor subtypes. Adv Pharmacol. 2006;54:231–263. doi: 10.1016/s1054-3589(06)54010-4. PMID: 17175817.
  6. Hevers W., Luddens H. The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. Mol Neurobiol. 1998;18(1):35–86. doi: 10.1007/BF02741459. PMID: 9824848.
  7. Mortensen M., Patel B., Smart T.G. GABA Potency at GABAA receptors found in synaptic and extrasynaptic zones. Front Cell Neurosci. 2011;6:1. doi: 10.3389/fncel.2012.00001. PMID: 22319471.
  8. Keramidas A., Moorhouse A.J., Schofield P.R. et al. Ligand-gated ion channels: mechanisms underlying ion selectivity. Prog Biophys Mol Biol. 2004;86(2):161–204. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2003.09.002. PMID: 15288758.
  9. Laverty D., Desai R., Uchanski T. et al. Cryo-EM structure of the human α1β3γ2 GABAA receptor in a lipid bilayer. Nature. 2019;565(7740):516–520. doi: 10.1038/s41586-018-0833-4. PMID: 30602789.
  10. Kim J.J., Gharpure A., Teng J. et al. Shared structural mechanisms of general anaesthetics and benzodiazepines. Nature. 2020. 585(7824):303–308. doi: 10.1038/s41586-020-2654-5. PMID: 32879488.
  11. Sternbach L.H. The benzodiazepine story. J Med Chem. 1979;22(1):1–7. doi: 10.1021/jm00187a001. PMID: 34039.
  12. Sigel E., Mamalaki C., Eric A.B. Isolation of a GABA receptor from bovine brain using a benzodiazepine affinity column. FEBS Lett. 1982;147(1):45–48. doi: 10.1016/0014-5793(82)81008-9. PMID: 6291997.
  13. Sigel E., Stephenson F.A., Mamalaki C. et al. A gamma-aminobutyric acid/benzodiazepine receptor complex of bovine cerebral cortex. J Biol Chem. 1983;258(11):6965–6971. PMID: 6304068.
  14. Sieghart W., Savic M.M. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CVI: GABAA receptor subtype- and function-selective ligands: key issues in translation to humans. Pharmacol Rev. 2018;70(4):836–878. doi: 10.1124/pr.117.014449. PMID: 30275042.
  15. Sigel E., Ernst M. The benzodiazepine binding sites of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(7):659–671. doi: 10.1016/j.tips.2018.03.006. PMID: 29716746.
  16. Castellano D., Shepard R.D., Lu W. Looking for novelty in an “old” receptor: recent advances toward our understanding of GABAARs and their implications in receptor pharmacology. Front Neurosci. 2020;14:616298. doi: 10.3389/fnins.2020.616298. PMID: 33519367.
  17. Tan K.R., Rudolph U., Luscher C. Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci. 2011;34(4):188–197. doi: 10.1016/j.tins.2011.01.004. PMID: 21353710.
  18. Jacob T.C. Neurobiology and therapeutic potential of alpha5-GABA Type A receptors. Front Mol Neurosci. 2019;12:179. doi: 10.3389/fnmol.2019.00179. PMID: 31396049.
  19. Masiulis S., Desai R., Uchanski T. et al. GABAA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology. Nature. 2019;565(7740):454–459. doi: 10.1038/s41586-018-0832-5. PMID: 30602790.
  20. Wieland H.A., Luddens H., Seeburg P. A single histidine in GABAA receptors is essential for benzodiazepine agonist binding. J Biol Chem. 1992;267(3):1426–1429. PMID: 1346133.
  21. Baur R., Sigel E. Benzodiazepines affect channel opening of GABAA receptors induced by either agonist binding site. Mol Pharmacol. 2005;67(4):1005–1008. doi: 10.1124/mol.104.008151. PMID: 15657366.
  22. Campo-Soria C., Chang Y., Weiss D.S. Mechanism of action of benzodiazepines on GABAA receptors. Br J Pharmacol. 2006;148(7):984–990. doi: 10.1038/sj.bjp.0706796. PMID: 16783415.
  23. Kim J.J., Hibbs R.E. Direct structural insights into GABAA receptor pharmacology. Trends Biochem Sci. 2021;46(6):502–517. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.011. PMID: 33674151.
  24. Safavynia S.A., Keating G., Speigel I. et al. Effects of gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation by flumazenil on emergence from general anesthesia. Anesthesiology. 2016;125(1):147–158. doi: 10.1097/ALN.0000000000001134. PMID: 27111534.
  25. Sanger D.J. The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents. CNS Drugs. 2004;18(Suppl 1):9–15; discussion 41, 43–15. doi: 10.2165/00023210-200418001-00004. PMID: 15291009.
  26. Hanson S.M., Morlock E.V., Satyshur K.A. et al. Structural requirements for eszopiclone and zolpidem binding to the gamma-aminobutyric acid type-A (GABAA) receptor are different. J Med Chem. 2008;51(22):7243–7252. doi: 10.1021/jm800889m. PMID: 18973287.
  27. Li Z., Scheraga H.A. Monte Carlo-minimization approach to the multiple-minima problem in protein folding. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(19):6611–6615. doi: 10.1073/pnas.84.19.6611. PMID: 3477791.
  28. Zhorov B.S. Vector method for calculating derivatives of energy of atom-atom interactions of complex molecules according to generalized coordinates. J Struct Chem. 1981; 22:4–8.
  29. Rossokhin A., Teodorescu G., Grissmer S. et al. Interaction of d-tubocurarine with potassium channels: molecular modeling and ligand binding. Mol Pharmacol. 2006;69(4):1356–1365. doi: 10.1124/mol.105.017970. PMID: 16391240.
  30. Garden D.P., Zhorov B.S. Docking flexible ligands in proteins with a solvent exposure- and distance-dependent dielectric function. J Comput Aided Mol Des. 2010;24(2):91–105. doi: 10.1007/s10822-009-9317-9. PMID: 20119653.
  31. Rossokhin A., Dreker T., Grissmer S. et al. Why does the inner-helix mutation A413C double the stoichiometry of Kv1.3 channel block by emopamil but not by verapamil? Mol Pharmacol. 2011;79(4):681–691. doi: 10.1124/mol.110.068031. PMID: 21220411.
  32. Rossokhin A. V., Sharonova I. N., Dvorzhak A. et al. The mechanisms of potentiation and inhibition of GABAA receptors by non-steroidal anti-inflammatory drugs, mefenamic and niflumic acids. Neuropharmacology. 2019;160:107795. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107795. PMID: 31560908.
  33. Rossokhin A. The general anesthetic etomidate and fenamate mefenamic acid oppositely affect GABAAR and GlyR: a structural explanation. Eur Biophys J. 2020:49(7):591-607. doi: 10.1007/s00249-020-01464-7. PMID: 32940715.
  34. Tikhonova T. A., Rassokhina I. V., Kondrakhin E. A. et al. Development of 1,3-thiazole analogues of imidazopyridines as potent positive allosteric modulators of GABAA receptors. Bioorg Chem. 2020;94:103334. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103334. PMID: 31711764.
  35. Buhr A., Sigel E. A point mutation in the gamma2 subunit of gamma-aminobutyric acid type A receptors results in altered benzodiazepine binding site specificity. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(16):8824–8829. doi: 10.1073/pnas.94.16.8824. PMID: 9238062.
  36. Sancar F., Ericksen S.S., Kucken A.M. et al. Structural determinants for high-affinity zolpidem binding to GABA-A receptors. Mol Pharmacol. 2007;71(1):38–46. doi: 10.1124/mol.106.029595. PMID: 17012619.
  37. Franks N.P. Molecular targets underlying general anaesthesia. Br J Pharmacol. 2006; 147(Suppl 1):S72–S81. doi: 10.1038/sj.bjp.0706441. PMID: 16402123.
  38. Löscher W., Rogawski M.A. How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates. Epilepsia. 2012;53(Suppl 8):12–25. doi: 10.1111/epi.12025. PMID: 23205959.
  39. Forman S. A. Clinical and molecular pharmacology of etomidate. Anesthesiology. 2011;114(3):695–707. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181ff72b5. PMID: 21263301.
  40. Peters J.A., Kirkness E.F., Callachan H. et al. Modulation of the GABAA receptor by depressant barbiturates and pregnane steroids. Br J Pharmacol. 1988;94(4):1257–1269. doi: 10.1111/j.1476-5381.1988.tb11646.x. PMID: 2850060.
  41. Hales T.G., Lambert J.J. The actions of propofol on inhibitory amino acid receptors of bovine adrenomedullary chromaffin cells and rodent central neurones. Br J Pharmacol. 1991;104(3):619–628. doi: 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12479.x. PMID: 1665745.
  42. Yang J., Uchida I. Mechanisms of etomidate potentiation of GABAA receptor-gated currents in cultured postnatal hippocampal neurons. Neuroscience. 1996;73(1):69–78. doi: 10.1016/0306-4522(96)00018-8. PMID: 8783230.
  43. Krasowski M.D. Contradicting a unitary theory of general anesthetic action: a history of three compounds from 1901 to 2001. Bull. Anesth. Hist. 2003;21(3):1–24. PMID: 17494361. doi: 10.1016/s1522-8649(03)50031-2.
  44. Zhang Z.X., Lü H., Dong X.P. et al. Kinetics of etomidate actions on GABAA receptors in the rat spinal dorsal horn neurons. Brain Res. 2002;953(1–2):93–100. doi: 10.1016/s0006-8993(02)03274-2. PMID: 12384242.
  45. Ruesch D., Neumann E., Wulf H. et al. An allosteric coagonist model for propofol effects on alpha1beta2gamma2L gamma-aminobutyric acid type A receptors. Anesthesiology. 2012;116(1):47–55. doi: 10.1097/ALN.0b013e31823d0c36. PMID: 22104494.
  46. Li G.D., Chiara D.C., Sawyer G.W. et al. Identification of a GABAA receptor anesthetic binding site at subunit interfaces by photolabeling with an etomidate analog. J Neurosci. 2006;26(45):11599–11605. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3467-06.2006. PMID: 17093081.
  47. Chiara D.C., Dostalova Z., Jayakar S.S. et al. Mapping general anesthetic binding site(s) in human α1β3 γ-aminobutyric acid type A receptors with [3H]TDBzl-etomidate, a photoreactive etomidate analogue. Biochemistry. 2012;51(4):836–847. doi: 10.1021/bi201772m. PMID: 22243422.
  48. Forman S.A., Miller K.W. Mapping general anesthetic sites in heteromeric γ-aminobutyric acid type A receptors reveals a potential for targeting receptor subtypes. Anesth Analg. 2016;123(5):1263–1273. doi: 10.1213/ANE.0000000000001368. PMID: 27167687.
  49. Jayakar S.S., Zhou X., Chiara D.C. et al. Identifying drugs that bind selectively to intersubunit general anesthetic sites in the α1β3γ2 GABAAR transmembrane domain. Mol Pharmacol. 2019;95(6):615–628. doi: 10.1124/mol.118.114975. PMID: 30952799.
  50. Bali M., Akabas M.H. Defining the propofol binding site location on the GABAA receptor. Mol Pharmacol. 2004;65(1):68–76. doi: 10.1124/mol.65.1.68. PMID: 1472223.
  51. Stewart D.S., Hotta M., Li G.D. et al. Cysteine substitutions define etomidate binding and gating linkages in the alpha-M1 domain of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptors. J Biol Chem. 2013;288(42):30373–30386. doi: 10.1074/jbc.M113.494583. PMID: 24009076.
  52. Belelli D., Lambert J.J., Peters J.A. et al. The interaction of the general anesthetic etomidate with the gamma-aminobutyric acid type A receptor is influenced by a single amino acid. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(20):11031–11036. doi: 10.1073/pnas.94.20.11031. PMID: 9380754.
  53. Krasowskia M.D., Nishikawac K., Nikolaevaa N. et al. Methionine 286 in transmembrane domain 3 of the GABAA receptor β subunit controls a binding cavity for propofol and other alkylphenol general anesthetics. Neuropharmacology. 2001;41(8):952–964. doi: 10.1016/s0028-3908(01)00141-1. PMID: 11747900.
  54. Siegwart R., Krahenbuhl K., Lambert S. et al. Mutational analysis of molecular requirements for the actions of general anaesthetics at the gamma-aminobutyric acidA receptor subtype, alpha1beta2gamma2. BMC Pharmacol. 2003;3:13. doi: 10.1186/1471-2210-3-13. PMID: 14613517.
  55. Stewart D., Desai R., Cheng Q. et al. Tryptophan mutations at azi-etomidate photo-incorporation sites on alpha1 or beta2 subunits enhance GABAA receptor gating and reduce etomidate modulation. Mol Pharmacol. 2008;74(6):1687–1695. doi: 10.1124/mol.108.050500. PMID: 18805938.
  56. Miller C. Genetic manipulation of ion channels: a new approach to structure and mechanism. Neuron. 1989;2(3):1195–1205. doi: 10.1016/0896-6273(89)90304-8. PMID: 2483110.
  57. Siegwart R., Jurd R., Rudolph U. Molecular determinants for the action of general anesthetics at recombinant alpha2beta3gamma2 gamma-aminobutyric acid A receptors. J Neurochem. 2002;80(1):140–148. doi: 10.1046/j.0022-3042.2001.00682.x. PMID: 11796752.
  58. Eaton M.M., Germann A.L., Arora R. et al. Multiple non-equivalent interfaces mediate direct activation of GABAA receptors by propofol. Curr Neuropharmacol. 2016;14(7):772–780. doi: 10.2174/1570159x14666160202121319. PMID: 26830963.
  59. Reynolds D.S., Rosahl T.W., Cirone J. et al. Sedation and anesthesia mediated by distinct GABAA receptor isoforms. J Neurosci. 2003;23(24):8608–8617. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-24-08608.2003. PMID: 13679430.
  60. Jurd R., Arras M., Lambert S. et al. General anesthetic actions in vivo strongly attenuated by a point mutation in the GABAA receptor beta3 subunit. FASEB J. 2003;17(2):250–252. doi: 10.1096/fj.02-0611fje. PMID: 12475885.
  61. Orser B.A., Wang L.Y., Pennefather P.S. et al. Propofol modulates activation and desensitization of GABAA receptors in cultured murine hippocampal neurons. J Neurosci. 1994;14(12):7747–7760. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 14-12-07747.1994. PMID: 7996209.
  62. Mathers D.A., Wan X., Puil E. Barbiturate activation and modulation of GABAA receptors in neocortex. Neuropharmacology. 2007;52(4):1160–1168. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.12.004. PMID: 17289092.
  63. Parker I., Gundersen C.B., Miledi R. Actions of pentobarbital on rat brain receptors expressed in Xenopus oocytes. J Neurosci. 1986;6(8):2290–2297. doi: 10.1523/JNEUROSCI.06-08-02290.1986. PMID: 2875136.
  64. Kitamura A., Sato R., Marszalec W. et al. Halothane and propofol modulation of gamma-aminobutyric acidA receptor single-channel currents. Anesth Analg. 2004;99(2):409–415. doi: 10.1213/01.ANE.0000131969.46439.71. PMID: 15271715.
  65. Walters R.J., Hadley S.H., Morris K.D. et al. Benzodiazepines act on GABAA receptors via two distinct and separable mechanisms. Nat Neurosci. 2000;3(12):1274–1281. doi: 10.1038/81800. PMID: 11100148.
  66. Baulieu E.E. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Recent Prog Horm Res. 1997;52:1–32. PMID: 9238846.
  67. Belelli D., Lambert J.J. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Nat Rev Neurosci. 2005;6(7):565–575. doi: 10.1038/nrn1703. PMID: 15959466.
  68. Belelli D., Hogenkamp D., Gee K.W. et al. Realising the therapeutic potential of neuroactive steroid modulators of the GABAA receptor. Neurobiol Stress. 2020;12:100207. doi: 10.1016/j.ynstr.2019.100207. PMID: 32435660.
  69. Reddy D.S., Estes W.A. Clinical potential of neurosteroids for CNS disorders. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(7):543–561. doi: 10.1016/j.tips.2016.04.003. PMID: 27156439.
  70. Reddy D.S. Pharmacology of endogenous neuroactive steroids. Crit Rev Neurobiol. 2003;15(3–4):197–234. doi: 10.1615/critrevneurobiol.v15.i34.20. PMID: 15248811.
  71. Zorumski C.F., Paul S.M., Covey D.F. et al. Neurosteroids as novel antidepressants and anxiolytics: GABAA receptors and beyond. Neurobiol Stress. 2019;11:100196. doi: 10.1016/j.ynstr.2019.100196. PMID: 31649968.
  72. Majewska M.D., Harrison N.L., Schwartz R.D. et al. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. Science. 1986;232(4753):1004–1007. doi: 10.1126/science.2422758. PMID: 2422758.
  73. Turner D.M., Ransom R.W., Yang J.S.J. et al. Steroid anesthetics and naturally-occurring analogs modulate the gamma-aminobutyric acid receptor complex at a site distinct from barbiturates. J Pharmacol Exp Ther. 1989;248(3):960–966. PMID: 2539464.
  74. Li G.D., Chiara D.C., Cohen J.B. et al. Neurosteroids allosterically modulate binding of the anesthetic etomidate to gamma-aminobutyric acid type A receptors. J Biol Chem. 2009;284(18):11771–11775. doi: 10.1074/jbc.C900016200. PMID: 19282280.
  75. Chen Z.W., Manion B., Townsend R.R. et al. Neurosteroid analog photolabeling of a site in the third transmembrane domain of the beta3 subunit of the GABAA receptor. Mol Pharmacol. 2012;82(3):408–419. doi: 10.1124/mol.112.078410. PMID: 22648971.
  76. Laverty D., Thomas P., Field M. et al. Crystal structures of a GABAA-receptor chimera reveal new endogenous neurosteroid-binding sites. Nat Struct Mol Biol. 2017;24(11):977–985. doi: 10.1038/nsmb.3477. PMID: 28967882.
  77. Miller P.S., Scott S., Masiulis S. et al. Structural basis for GABAA receptor potentiation by neurosteroids. Nat Struct Mol Biol. 2017;24(11):986–992. doi: 10.1038/nsmb.3484. PMID: 28991263.
  78. Twyman R.E., Macdonald R.L. Neurosteroid regulation of GABAA receptor single-channel kinetic properties of mouse spinal cord neurons in culture. J Physiol. 1992;456:215–245. doi: 10.1113/jphysiol.1992.sp019334. PMID: 1338096.
  79. Lambert J.J., Belelli D., Peden D.R. et al. Neurosteroid modulation of GABAA receptors. Prog Neurobiol. 2003;71(1):67–80. doi: 10.1016/j.pneurobio.2003.09.001. PMID: 14611869.
  80. Gielen M., Thomas P., Smart T.G. The desensitization gate of inhibitory Cys-loop receptors. Nat Commun. 2015;6:6829. doi: 10.1038/ncomms7829. PMID: 25891813.
  81. Rossokhin A.V., Zhorov B.S. Side chain flexibility and the pore dimensions in the GABAA receptor. J Comput Aided Mol Des. 2016;30(7):559–567. doi: 10.1007/s10822-016-9929-9. PMID: 27460059.
  82. Rossokhin A.V. Homology modeling of the transmembrane domain of the GABAA receptor. Biophysics. 2017;62(5):708–716. doi: 10.1134/s0006350917050190.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Архитектура ГАМКАР. А — вид из плоскости мембраны на 2 : 2 : 1 α1β2γ2-рецептор (6X3Z). Субъединицы выделены цветом и буквенным обозначением (αl — сине-зеленый, β2 — оранжевый, γ2 — пурпурный цвет). B — структура отдельной субъединицы. N и С — окончания аминокислотной цепи, С-петля и цис-петля ЭКД, М1-М4 — трансмембранные спирали, М2-М3 — петля ТМД. C — вид из внутриклеточного пространства на ЭКД. Межсубъединичные интерфейсы выделены при помощи обозначений +/-. Показаны электронные плотности ГАМК и диазепама в β+/α-- и α+/γ--интерфейсах. D — вид из внеклеточного пространства на ТМД. Показаны трансмембранные межсубъединичные интерфейсы, в которых связываются положительные аллостерические модуляторы: β+/α- — общие анестетики (этомидат — ЭТМ и пропофол — ПФЛ), бензодиазепины (диазепам — ДЗП), нейростероиды (аллопрег-нанолон — АЛП); α+/β- — барбитураты (фенобарбитал — ФБЛ); β-/γ+ — барбитураты (ФБЛ), бензодиазепины (ДЗП).

Скачать (152KB)
3. Рис. 2. Ортостерический сайт в ЭКД со связанными ГАМК (А) и конкурентным антагонистом бикукуллином (B). Показаны боковые цепи остатков, вносящих наибольший вклад во взаимодействие с лигандом. Водородные связи и полярные контакты изображены красными пунктирными линиями. Показаны только полярные атомы водорода. C — наложение 2 крио-ЭМ-структур ГАМКАР со связанными ГАМК (PDB ID 6X3Z) и бикукуллином (PDB ID 6X3S). ТМД и некоторые структурные элементы ЭКД α1- и β2-субъединиц не показаны для ясности. Цветовое изображение субъединиц соответствует рис. 1, при этом на фрагменте C для структуры 6X3Z использован более светлый тон. Стрелка указывает на изменение конформации С-петли.

Скачать (268KB)
4. Рис. 3. Сайт связывания БЗД α+/γ--интерфейсе ЭКД. А, B — крио-ЭМ-структуры со связанными ДЗП (6X3X) и флума-зенилом (6X3U). C, D — структурные модели связывания золпидема и тиазольного аналога имидазопиридинов (соединения 37) в α+/γ--интерфейсе ЭКД. Обозначения в A-D соответствуют подписям к рис. 1 и 2.

Скачать (256KB)
5. Рис. 4. Выравнивание аминокислотных последовательностей М1-М3- сегментов различных субъединиц ГАМКАР и глицинового рецептора. Последовательности взяты из базы данных UniProt с идентификационными номерами ГАМКА_α1 P14867, ГАМКА_β2 P47870, ГАМКА_β3 P28472, ГГАМКА_γ2 PT8507, GlyR_α1 O93430, GlyR_α3 O75311. Выравнивание произведено относительно высококонсервативных остатков Arg в цитоплазматической части М2-спиралей (0'). Цифры справа обозначают номер последнего остатка в последовательности.

Скачать (221KB)
6. Рис. 5. Связывание внутривенных анестетиков в ТМД. A B — ЭТМ (6X3V) и ПФЛ (6X3T) в β+/α--интерфейс. C — сайты связывания ФБЛ (6X3V) в α+/β-- (вверху) и β-/γ+ - (внизу) интерфейсах. D — сайты связывания ДЗП (6X3X) в β+/α-- (вверху) и β-/γ+ - (внизу) интерфейсах. В A-D показаны только фрагменты М1-М3-спиралей. Обозначения в A-D соответствуют подписям к рис. 1 и 2.

Скачать (294KB)
7. Рис. 6. Связывание нейростероида АЛП в β+/α–-трансмембранном межсубъединичном интерфейсе. A — полноразмерный β+/α–-межсубъединичный интерфейс модели открытого α1β2γ2-ГАМКАР, построенной по гомологии c α1-глициновым рецептором (3JAE). Показано место связывания АЛП и электронные плотности, соответствующие ГАМК (ЭКД) и ЭТМ (ТМД). B — сайт связывания АЛП в укрупнённом виде. Показаны фрагменты М1-М3-спиралей ТМД. Обозначения в A, B соответствуют подписям к рис. 1 и 2.

Скачать (141KB)

© Россохин А.В., Шаронова И.Н., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».