Терапия дислипидемии с применением инклисирана в серии случаев пациентов после трансплантации почки и печени

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Гиперлипидемия – один из главных факторов развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, ведущих к гибели пациентов в отдаленном периоде после трансплантации почки или печени.

Цель: оценить эффективность и безопасность применения препарата инклисиран у пациентов с трансплантированной почкой или печенью.

Материал и методы. Проведено пилотное многоцентровое наблюдательное неконтролируемое исследование применения препарата инклисиран у 11 пациентов после трансплантации почки или печени. Препарат вводился подкожно в 1-й и 90-й дни. Эффективность оценивалась на основании снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и достижения уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л в крови. Также изучалась динамика изменений триглицеридов (ТГ) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Безопасность оценивалась на основании жалоб, данных общего осмотра и места инъекции, уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, скорости клубочковой фильтрации, концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови, частоты внеплановых обращений пациентов, связанных с острым нарушением функции трансплантированного органа. Биохимические показатели оценивались перед первым введением – 0 день (за один день до 1-й инъекции – 1-я точка), а также через 30 дней после 1-й инъекции (2-я точка), перед 2-й инъекцией (90-й день после 1-й инъекции – 3-я точка) и через 1 месяц после 2-й инъекции препарата (4 месяца после 1-й инъекции – 4-я точка). Критерии эффективности и безопасности определялись во 2–4-й точках.

Результаты. Мы отметили статистически значимое снижение уровня ЛПНП (разница средних 4–1-й точек – 2,4 ммоль/л (95% ДИ: 1,7–3,2; р<0,001). Динамика уровней ЛПВП и ТГ была статистически незначимой (р=0,828 и р=0,248 соответственно). Четыре пациента получали монотерапию инклисираном и 7 – комбинированную (статины+эзетимиб+инклисиран). Вид терапии был статистически значимо связан с темпом снижения уровня ЛПНП (р<0,001 для взаимодействия факторов времени и терапии), но не уровней ЛПВП и ТГ (р=0,902 и р=0,299 соответственно).

Выводы. Двукратное применение препарата инклисиран в исследуемой группе пациентов показало эффективность в снижении среднего уровня ЛПНП на 57,1% во всей группе (n=11), при этом у пациентов, находившихся на монотерапии инклисираном (n=4), – на 45,3% и комбинированной гиполипидемической терапии (n=7) – на 61,4%. Три (18,2%) пациента достигли уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л. При этом не было выявлено признаков плохой переносимости препарата.

Об авторах

Ольга Олеговна Кордонова

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА

Автор, ответственный за переписку.
Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-9173-4535

врач-терапевт хирургического отделения № 2

Россия, Москва

Константин Константинович Губарев

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА

Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9006-163X

д.м.н., заведующий хирургическим отделением координации донорства органов и (или) тканей человека

Россия, Москва

Надия Фяатовна Фролова

ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6086-5220

к.м.н., доцент кафедры нефрологии факультета дополнительного профессионального образования, заместитель главного врача по нефрологии

Россия, Москва; Москва

Дарья Сергеевна Светлакова

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА

Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2274-6204

мл. науч. сотр. лаборатории новых хирургических технологий, врач-хирург хирургического отделения по координации донорства органов и (или) тканей человека

Россия, Москва

Сергей Эдуардович Восканян

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА

Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5691-5398

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заместитель главного врача по хирургической помощи, руководитель Центра хирургии и трансплантологии

Россия, Москва

Людмила Юрьевна Артюхина

ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ

Email: kkgubarev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3353-1636

к.м.н., заведующая нефрологическим отделением № 1

Россия, Москва

Список литературы

  1. Black C.K., Termanini K.M., Aguirre O., et al. Solid organ transplantation in the 21st century. Ann. Transl. Med. 2018;6(20):409. doi: 10.21037/atm.2018.09.68.
  2. Landreneau K., Lee K., Landreneau M.D. Quality of life in patients undergoing hemodialysis and renal transplantation – a meta-analytic review. Nephrol. Nurs. J. 2010;37(1):37–44.
  3. Восканян С. Э., Сюткин В. Е., Сушков А. И. и др. Внепеченочные причины заболеваемости и смертности реципиентов печени в отдаленном посттрансплантационном периоде. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2023;13(4):134–44. doi: 10.20340/vmi-rvz.2023.4.TX.1. [Voskanyan S.E., Syutkin V.E., Sushkov A.I., et al. Extrahepatic causes of morbidity and mortality of liver recipients in the long-term posttransplantation period. Bull. Med. Instit. "REAVIZ" (Rehabilitation, Doctor and Health). 2023;13(4):134–44 (In Russ.)].
  4. De Luca L., Kalafateli M., Bianchi S., et al. Cardiovascular morbidity and mortality is increased post-liver transplantation even in recipients with no pre-existing risk factors. Liver Int. 2019;39(8):1557–65. doi: 10.1111/liv.14185.
  5. Agostini C., Buccianti S., Risaliti M., et al. Complications in Post-Liver Transplant Patients. J. Clin. Med. 2023;12(19):6173. doi: 10.3390/jcm12196173.
  6. Tsai H.I., Liu F.C., Lee C.W., et al. Cardiovascular disease risk in patients receiving organ transplantation: a national cohort study. Transpl. Int. 2017;30(11):1161–71. doi: 10.1111/tri.13010.
  7. Dutkowski P., De Rougemont O., Müllhaupt B., et al. Current and future trends in liver transplantation in Europe. Gastroenterology. 2010;138(3):802–9.e1–4. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.030.
  8. Iannuzzo G., Cuomo G., Di Lorenzo A., et al. Dyslipidemia in Transplant Patients: Which Therapy? J. Clin. Med. 2022;11(14):4080. doi: 10.3390/jcm11144080. [PMID: 35887846, PMCID: PMC9318180].
  9. Gansevoort R.T., Correa-Rotter R., Hemmelgarn B.R., et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet. 2013;382(9889):339–52. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4.
  10. Mansell H., Stewart S.A., Shoker A. Validity of cardiovascular risk prediction models in kidney transplant recipients. Sci.W. J. 2014;2014:750579. doi: 10.1155/2014/750579.
  11. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice [published correction appears in Eur Heart J. 2022 Nov 7;43(42):4468]. Eur. Heart J. 2021;42(34):3227–337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
  12. Devine P.A., Courtney A.E., Maxwell A.P. Cardiovascular risk in renal transplant recipients. J. Nephrol. 2019;32(3):389–99. doi: 10.1007/s40620-018-0549-4.
  13. Lentine K.L., Brennan D.C., Schnitzler M.A. Incidence and predictors of myocardial infarction after kidney transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16(2):496–506. doi: 10.1681/ASN.2004070580.
  14. Methven S., Steenkamp R., Fraser S. UK Renal Registry 19th Annual Report: Chapter 5 Survival and Causes of Death in UK Adult Patients on Renal Replacement Therapy in 2015: National and Centre-specific Analyses. Nephron. 2017;137(Suppl. 1):117–50. doi: 10.1159/000481367.
  15. Saran R., Robinson B., Abbott K.C., et al. US Renal Data System 2017 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States [published correction appears in Am. J. Kidney Dis. 2018;71(4):501.]. Am. J. Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl. 1):A7. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.01.002.
  16. Dawber T.R., Moore F.E., Mann G.V. Coronary heart disease in the Framingham study. Am. J. Public. Health Nations Health. 1957;47(4 Pt. 2):4–24. doi: 10.2105/ajph.47.4_pt_2.4.
  17. Pan L., Yang Z., Wu Y., et al. The prevalence, awareness, treatment and control of dyslipidemia among adults in China. Atherosclerosis. 2016;248:2–9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.006.
  18. Pinto A.S., Chedid M.F., Guerra L.T., et al. Dietary management for dyslipidemia in liver transplant recipients. Arq. Bras. Cir. Dig. 2016;29(4):246–51. doi: 10.1590/0102-6720201600040008. [PMID: 28076479, PMCID: PMC5225864].
  19. Wang J., Guo R., Liu S., et al. Molecular mechanisms of FK506-induced hypertension in solid organ transplantation patients. Chin. Med. J. (Engl.). 2014;127(20):3645–50.
  20. Vathsala A., Weinberg R.B., Schoenberg L., et al. Lipid abnormalities in cyclosporine-prednisone-treated renal transplant recipients. Transplantation. 1989;48(1):37–43. doi: 10.1097/00007890-198907000-00009.
  21. Agarwal A., Prasad G.V. Post-transplant dyslipidemia: Mechanisms, diagnosis and management. World J. Transplant. 2016;6(1):125–34. doi: 10.5500/wjt.v6.i1.125.
  22. Jurewicz W.A. Immunological and nonimmunological risk factors with tacrolimus and Neoral in renal transplant recipients: an interim report. Transplant. Proc. 1999;31(7A):64S–6. doi: 10.1016/s0041-1345(99)00798-8.
  23. Markell M.S., Armenti V., Danovitch G., Sumrani N. Hyperlipidemia and glucose intolerance in the post-renal transplant patient. J. Am. Soc. Nephrol. 1994;4(Suppl. 8):S37–47. doi: 10.1681/ASN.V48s37.
  24. Hüsing A., Kabar I., Schmidt H.H. Lipids in liver transplant recipients. World J. Gastroenterol. 2016;22(12):3315–24. doi: 10.3748/wjg.v22.i12.3315.
  25. Gitto S., Villa E. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Metabolic Syndrome after Liver Transplant. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(4):490. Published 2016 Apr 2. doi: 10.3390/ijms17040490.
  26. Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена». 2023-2024-2025 (15.02.2023). Утверждены Минздравом РФ Интернет-ссылка: http://disuria.ru/load/zakonodatelstvo/klinicheskie_rekomendacii_protokoly_lechenija/54.
  27. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk [published correction appears in Atherosclerosis. 2020;292:160–2, published correction appears in Atherosclerosis. 2020;294:80–2]. Atherosclerosis. 2019;290:140–205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.01.
  28. Page R.L., Miller G.G., Lindenfeld J. Drug therapy in the heart transplant recipient: part IV: drug-drug interactions. Circulation. 2005;111(2):230–39. doi: 10.1161/01.CIR.0000151805.86933.35.
  29. Ballantyne C.M., Corsini A., Davidson M.H., et al. Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch. Intern. Med. 2003;163(5):553–64. doi: 10.1001/archinte.163.5.553.
  30. Warden B.A., Duell P.B. Management of dyslipidemia in adult solid organ transplant recipients. J. Clin. Lipidol. 2019;13(2):231–45. doi: 10.1016/j.jacl.2019.01.011.
  31. Shaw S.M., Chaggar P., Ritchie J., et al. The efficacy and tolerability of ezetimibe in cardiac transplant recipients taking cyclosporin. Transplantation. 2009;87(5):771–75. doi: 10.1097/TP.0b013e318198d7d0.
  32. Mir O., Poinsignon V., Arnedos M., et al. Pharmacokinetic interaction involving fenofibrate and everolimus. Ann. Oncol. 2015;26(1):248–49. doi: 10.1093/annonc/mdu492.
  33. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M., et al. Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events: From REDUCE-IT. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;73(22):2791–802. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.032.
  34. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018;379(22):2097–107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.
  35. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017;376(18):1713–22. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
  36. Warden B.A., Kaufman T., Minnier J., et al. Use of PCSK9 Inhibitors in Solid Organ Transplantation Recipients. JACC Case Rep. 2020;2(3):396–99. Published 2020 Feb 12. doi: 10.1016/j.jaccas.2019.09.026.
  37. Медведева Е.А., Григоренко Е.А., Митьковская Н.П. Инновационная гиполипидемическая терапия: опыт применения инклизирана в Республике Беларусь. Росс. кардиол. журн. 2023;28(4):5417. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5417 [Medvedeva E.A., Grigorenko E.A., Mitkovskaya N.P. Innovative lipid-lowering therapy: experience of inclisiran use in the Republic of Belarus. Russ. J. Cardiol. 2023;28(4):5417 (In Russ.)].
  38. Зырянов С.К., Бутранова О.И. Новые возможности снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности: сравнительные характеристики PCSK9-таргетной терапии. Росс. кардиол. журн. 2022;27(11):5271. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5271. [Zyryanov S.K., Butranova O.I. New opportunities for lowering low-density lipoprotein cholesterol: comparative characteristics of PCSK9-targeted therapy. Russ. J. Cardiol. 2022;27(11):5271 (In Russ.)].
  39. Raal F.J., Kallend D., Ray K.K., et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 2020;382(16):1520–30. doi: 10.1056/NEJMoa1913805.
  40. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N. Engl. J. Med. 2020;382(16):1507–19. doi: 10.1056/NEJMoa1912387.
  41. Ueberdiek L., Jehn U., Pavenstädt H., et al. Novel Therapeutic Strategies for Dyslipidemia: First Report of Inclisiran Therapy in a Kidney Transplanted Patient. Transpl. Int. 2023;36:11104. doi: 10.3389/ti.2023.11104. Erratum in: Transpl. Int. 2023;36:11313. [PMID: 36776901, PMCID: PMC9908609].
  42. Симоненко М.А., Алиева А.С., Ситникова М.Ю., Федотов П.А. Первый опыт в Российской Федерации лечения дислипидемии препаратами миРНК у пациентов после трансплантации сердца. Росс. кардиол. журн. 2024;29(1):5747. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5747. EDN: ISMANC. [Simonenko M.A., Alieva A.S., Sitnikova M.Yu., Fedotov P.A. First Russian experience of treating dyslipidemia with siRNA drugs in patients after heart transplantation. Russ. J. Cardiol. 2024;29(1):5747 (In Russ.). EDN: ISMANC].

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика снижения уровня ЛПНП (ммоль/л) у пациентов (n=11) во временных точках 1, 2, З и 4. Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения

Скачать (76KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика изменения уровня ТГ (ммоль/л) у пациентов (n=11) во временных точках 1, 2, 3 и 4. Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения

Скачать (64KB)
Метаданные
4. Рис. З. Динамика изменения уровня ЛПВП (ммоль/л) у пациентов (n=11) во временных точках 1,2, З и 4. Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения

Скачать (64KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика снижения уровня ЛПНП (ммоль/л) у пациентов, находящихся на монотерапии инклисираном (n=4) и комбинированной гиполипидемической терапии (n=7). Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения. Приведен p value для взаимодействия факторов «время» и «вид терапии»

Скачать (74KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Динамика изменения уровня ТГ у пациентов, находящихся на монотерапии инклисираном (n=4) и комбинированной гиполипидемической терапии (n=7). Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения. Приведен p value для взаимодействия факторов «время» и «вид терапии»

Скачать (68KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Динамика изменения уровня ЛПВП у пациентов, находящихся на монотерапии инклисираном (п=4) и комбинированной гиполипидемической терапии (n=7). Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения. Приведен p value для взаимодействия факторов «время» и «вид терапии»

Скачать (62KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Отклонение значений концентраций иммуносупрессивных препаратов от установленного диапазона целевых концентраций

Скачать (239KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Динамика изменения СКФ (Кокрофт-Голт) у пациентов (n=11) во временных точках 1,2, З и 4. Приведены индивидуальные значения, средние арифметические и стандартные отклонения

Скачать (64KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».