Метод и технология перепрофилирования лекарств на основе изменения физико-химических свойств лекарственных форм: опыт использования в России
- Авторы: Ураков А.Л.1
-
Учреждения:
- Ижевская государственная медицинская академия
- Выпуск: Том 14, № 3 (2023)
- Страницы: 203-208
- Раздел: Методология и история науки
- URL: https://bakhtiniada.ru/1606-8181/article/view/258284
- DOI: https://doi.org/10.17816/phbn567970
- ID: 258284
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Контролируемая локальная гипер- и гипотермия является важным фактором локальной фармакодинамики и фармакокинетики лекарств, а изменение температуры лекарств изменяет их физико-химические свойства. Контролируемое изменение величины температуры лекарства и/или части тела, с которой взаимодействует лекарство, относительно уровня температуры тела человека (гипертермия или гипотермия) легло в основу температурной фармакологии. Цель — анализ публикаций автора по проблеме методики и технологии перепрофилирования лекарств на основе изменения физико-химических свойств лекарственных форм. Контролируемое изменение величины температуры лекарства и/или части тела, с которой взаимодействует лекарство; изменение кислотной (щелочной), осмотической активности, а также степени и качества газированности и/или кислородобразующей активности лекарственных растворов; изменение концентрации ингредиентов лекарственных растворов. На основе использованных методов достигнуто перепрофилирование ряда лекарственных средств, например 4 % раствора калия хлорида из группы макро- и микроэлементов, применяемых для регуляции кислотно-щелочного равновесия при резорбтивном действии (при действии на весь организм при внутривенном введении), в группу сосудосуживающих лекарств, применяемых местно для остановки кровотечений путем однократного орошения кровоточащей поверхности. Целенаправленное охлаждение определенных лекарств и тканей в местах их взаимодействия до температуры 18–20 °С (за счет прикладывания пузыря со льдом или его заменителя) угнетает метаболизм и функцию органа, что обеспечивает перепрофилирование очень многих лекарств в противоишемические за счет уменьшения потребности тканей в кислороде. Целенаправленное изменение физико-химических свойств известных лекарственных препаратов в сочетании с локальной гипертермией позволяет надежно, быстро и дешево превращать их в отхаркивающие, пиолитические (вяжущие), гемолитические, тромболитические (кровоостанавливающие), моющие, отбеливающие, чистящие и прочие лекарства, включая антисептические и прижигающие (некротизирующие) лекарственные препараты. Таким образом, 40 лет назад фармакологи Российской Федерации заложили фундамент нового способа разработки лекарств — перепрофилирования известных лекарственных средств. Оно дает возможность быстро, дешево и эффективно дать новое предназначение старым лекарствам.
Полный текст
В настоящее время традиционная схема поиска и разработки нового лекарственного средства и проведение комплекса доклинических исследований занимает более 12 лет и оценивается в 800 млн долларов США [1, 2]. Из нескольких тысяч химических соединений, включенных в скрининг в самом начале исследований, обычно только 1–2 химических вещества выдерживают все испытания и доходят до начала клинических исследований [3]. Как правило, остальные субстанции подлежат забвению. Давно назрела потребность в разработке новой схемы более быстрой и дешевой разработки лекарств, так как устоявшаяся традиция тормозит прогресс в фармакологии. Особенно остро эта проблема заявила о себе в условиях пандемии COVID-19 в связи с запоздалой разработкой вакцин и других лекарств, предназначенных для профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции.
Альтернативная схема разработки новых лекарств, которая сегодня привлекает все больше и больше исследователей, — перепрофилирование известных лекарственных средств. Это направление зародилось в XX в. Российские фармакологи впервые применили такую схему поиска и разработки новых лекарств в 1983 г., предложив перепрофилировать 4 % раствор калия хлорида из группы макро- и микроэлементов, которые применяются для регуляции кислотно-щелочного равновесия при резорбтивном действии (при действии на весь организм при внутривенном введении), в группу сосудосуживающих лекарств, используемых для остановки кровотечений при местном применении путем однократного орошения кровоточащей поверхности. Для перепрофилирования этого известного лекарства было предложено его нагревание до 39–42 °С и местное применение. Указанный подход лег в основу изобретения под названием «Способ остановки кровотечения» (Заявка № 3602162 от 08.06.1983). Суть изобретения заключается в однократном орошении кровоточащей поверхности раствором 4 % калия хлорида, нагретым до 39–42 °С. Через 3 года охранный документ на это изобретение был выдан Ижевскому государственному медицинскому институту (SU № 1263248 A1, 15.10.1986).
Позднее было показано, что контролируемая локальная гипер- и гипотермия является важным фактором местной фармакодинамики и фармакокинетики лекарств, а изменение температуры лекарств изменяет их физико-химические свойства. Контролируемое изменение величины температуры лекарства и/или части тела, с которой взаимодействует лекарство, относительно уровня температуры тела человека (гипер- или гипотермия) легло в основу температурной фармакологии [4–9]. Было показано, что нагревание лекарств и тканей в области их взаимодействия до 42 °С способствует реализации механических, физических, химических, физико-химических, биофизических и биохимических процессов в биологических тканях за счет ускорения метаболизма и различных химических реакций по закону Арениуса, поэтому может наделять лекарства местным раздражающим действием, противовоспалительным, коагулирующим, вазоактивным, ранозаживляющим и регенераторным действием и другими механизмами действия, обусловленными стимуляцией метаболизма и функции. Показано, что целенаправленное охлаждение определенных лекарств и тканей в местах их взаимодействия до 18–20 °С (за счет прикладывания пузыря со льдом или его заменителя) угнетает метаболизм и функцию, что обеспечивает перепрофилирование очень многих лекарств в противоишемические за счет уменьшения потребности тканей в кислороде [10–15]. Параллельно было показано, что перепрофилирование лекарств может осуществляться за счет целенаправленного изменения кислотной (щелочной), осмотической активности, а также степени и качества газированности и/или кислородобразующей активности лекарственных растворов. Специальное изменение указанных физико-химических свойств может быть использовано для перепрофилирования лекарственных растворов в лекарства, которые при местном применении могут оказывать растворяющее (уплотняющее) и/или отбеливающее (окрашивающее) действие на густые коллоидные ткани типа мокроты, слизи, гноя, крови, мекония и другие ткани, содержащие фермент каталазу [16–22]. Целенаправленное изменение физико-химических свойств известных лекарственных препаратов в сочетании с локальной гипертермией позволяет очень надежно, быстро и дешево превращать их в отхаркивающие, пиолитические (вяжущие), гемолитические, тромболитические (кровоостанавливающие), моющие, отбеливающие, чистящие и прочие лекарства, включая антисептические и прижигающие (некротизирующие) лекарственные препараты. В качестве примера затрат на разработку такого препарата можно привести следующие данные, полученные в России: Институт термологии применил этот метод для поиска и разработки нового отбеливателя кожи в области синяка. Для скрининга и разработки лабораторного образца потребовалось 2 года, было потрачено 27 132 долл США [23].
С другой стороны, было показано, что величина концентрации ингредиентов лекарственных растворов также является фактором, влияющим на их физико-химические свойства и локальную фармакодинамику и фармакокинетику лекарств при аппликациях в конъюнктиву и инъекциях в ткани. Было установлено, что лекарственные растворы с концентрацией ингредиентов менее 1 % обладают гипотонической активностью и слабым местным раздражающим действием; эти же лекарственные растворы с величиной концентрации более 1–5 % обладают гипертонической активностью и выраженным местным раздражающим действием, растущим по мере увеличения концентрации ингредиентов; при концентрации более 10 % лекарственные растворы приобретают чрезмерно сильное местное раздражающее действие, которое способно трансформироваться в прижигающее и некротическое действие на ткани в местах инъекций и аппликаций, что иногда может стать причиной постинъекционного абсцесса [24, 25]. Поэтому для профилактики постинъекционных осложнений локального характера (постинъекционного абсцесса и синдрома Николау) было рекомендовано отказаться от инъекций лекарственных растворов, содержащих ингредиенты в концентрации 10 % и выше. Для повышения лекарственной безопасности было рекомендовано разводить высококонцентрированные лекарственные растворы водой для инъекции или 0,25 % раствором новокаина в 8–10 раз [21].
Таким образом, 40 лет назад фармакологи Российской Федерации заложили фундамент нового способа разработки лекарств, именуемый сегодня перепрофилированием известных лекарственных средств. Сегодня уже очевидно, что перепрофилирование способно быстро, дешево и очень эффективно дать новое предназначение старым лекарствам [26]. Нет сомнений в том, что многие известные нейротропные лекарственные препараты (лекарственные растворы, таблетированные лекарства, мази, крема и др.) также могут быть быстро, дешево и эффективно перепрофилированы в «новые» лекарства за счет целенаправленного изменения их физико-химических свойств.
Важно помнить, что лекарства, перепрофилированные за счет изменения физико-химических свойств их лекарственных форм, обеспечивают реализацию новых фармакологических эффектов только при местном применении.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
С другими результатами настоящего исследования Вы можете ознакомиться в статье «Ураков А.Л., Шабанов П.Д. Физико-химическое перепрофилирование лекарств. История его формирования в России // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. Т. 21. № 3. С. 231–242. DOI: https://doi.org/10.17816/RCF567782»
Вклад авторов. Автор внес существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
ADDITIONAL INFORMATION
Other results of this study can be found in the article Urakov A.L., Shabanov P.D. Physical-chemical repurposing of drugs. History of its formation in Russia. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023;21(3):231–242. DOI: https://doi.org/10.17816/RCF567782”
Authors contribution. Thereby, author made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Об авторах
Александр Ливиевич Ураков
Ижевская государственная медицинская академия
Автор, ответственный за переписку.
Email: urakoval@live.ru
ORCID iD: 0000-0002-9829-9463
SPIN-код: 1613-9660
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Россия, 426034, Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281Список литературы
- Frearson J.A., Wyatt P.G., Gilbert I.H., et al. Target assessment for antiparasitic drug discovery // Trends Parasitol. 2007. Vol. 23, No. 12. Р. 589–595. doi: 10.1016/j.pt.2007.08.019
- Wyatt P.G., Gilbert I.H., Read K.D., et al. Target validation: linking target and chemical properties to desired product profil // Curr. Top Med. Chem. 2011. Vol. 11. No. 10. P. 1275–1283. doi: 10.2174/156802611795429185
- Brown M., Bennett P., Sharma P. Discovery and development of drugs. Churchill: Livingstone; 2012. 777 р.
- Ураков А.Л., Пугач В.Н., Кравчук А.П., и др. Использование тепла и холода для регуляции кровотока и поддержания гемостаза внутренних органов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1984. Т. 28, № 5. С. 43–46.
- Ураков А.Л. Охлаждать или нагревать? // Природа. 1986. № 9. С. 121.
- Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия, 1988.
- Ураков А.Л. Рецепт на температуру // Наука и жизнь. 1989. № 9. С. 38–42.
- Ураков А.Л, Кравчук А.П., Кулик И.А., и др. Фармакотермический способ остановки кровотечений // Кровообращение. 1989. № 1. С. 51–53.
- Ураков А.Л, Кравчук А.П. Температурный режим раневой поверхности как фактор гемостаза // Военно-медицинский журнал. 1991. № 8. С. 65–66.
- Ураков А.Л, Баранов А.Г., Сутягин С.П., и др. Улучшение кровотока в органах и предотвращение тромбообразования с помощью холода // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. № 7. С. 19–20.
- Ураков А.Л. Использование гипотермии для изыскания принципиальных путей фармакологической защиты миокарда от повреждения в ранний период острой ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. № 4. С. 512.
- Ураков А.Л., Кравчук А.П. Влияние локальной гипер- и гипотермии на гемодинамику и жизнеспособность ишемизированной кишки // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 1987. № 3. С. 43–45.
- Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Муравьев М.Ф., и др. Влияние температуры ишемизированной конечности на течение и прогноз ишемического поражения // Кровообращение. 1988. № 2. С. 43–45.
- Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Одиянков Ю.Г., и др. Местная гипотермия в лечении острой непроходимости артерий конечности // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 1988. № 7. С. 62–65.
- Муравьев М.Ф., Одиянков Е.Г., Ураков А.Л., и др. Фармакохолодовая терапия при тяжелой хронической ишемии нижних конечностей // Хирургия. 1989. № 3. С. 25–29.
- Shabanov P.D., Fisher E.L., Urakov A.L. Hydrogen peroxide formulations and methods of their use for blood oxygen saturation // Journal of Medical Pharmaceutical and Allied Sciences. 2022. Vol. 11. No. 6. P. 5489–5493. doi: 10.55522/jmpas.V11I6.4604
- Urakov A., Shabanov P., Lovtsova L. Development of new generation drugs by enriching them with gases // Journal of Pharmaceutical Research International. 2023. Vol. 35. No. 3. P. 7–16. doi: 10.9734/jpri/2023/v35i37315
- Urakov A., Urakova N., Sorokina Y., et al. Targeted modification of physical-chemical properties of drugs as a universal way to transform “old” drugs into “new” drugs // Drug repurposing — advances, scopes and opportunities in drug discovery. Chapter 3. Ed. by M. Rudrapal. 2023. doi: 10.5772/intechopen.110480
- Urakov A., Urakova N., Reshetnikov A., et al. Reprofiling hydrogen peroxide from antiseptics to pyolytics: a narrative overview of the history of inventions in Russia // Journal of Pharmaceutical Research International. 2023. Vol. 35, No. 6. P. 37–48. doi: 10.9734/jpri/2023/v35i67333
- Urakov A., Shabanov P., Gurevich K., et al. Intrapulmonary use of hydrogen peroxide in respiratory obstruction: Initial results demonstrate the possibility of airway recanalization and blood reoxygenation through the lungs: an update // Journal of Pharmaceutical Research International. 2023. Vol. 35, No. 9. P. 33–37. doi: 10.9734/jpri/2023/v35i97348
- Ураков А.Л., Уракова Н.А., Шубина З.В., и др. Гипертоническая активность растворов для инъекций может являться причиной постинъекционных осложнений // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023. Т. 12, № 2. С. 164–173. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-164-173
- Ураков А.Л., Шабанов П.Д., Гуревич К.Г., и др. Дополнение традиционной рецептуры лекарственных препаратов «нужными» газами открывает путь к разработке лекарств нового поколения // Психофармакология и биологическая наркология. 2023. Т. 14, № 1. С. 5–14. doi: 10.17816/phbn321616
- Urakov A.L., Urakova N.A., Stolyarenko A.P. How to turn an old medicine into a new medicine // Journal of Bio Innovation. 2020. Vol. 9, No. 5. P. 774–777. doi: 10.46344/JBINO.2020.v09i05.13
- Ураков А.Л., Уракова Н.А., Козлова Т.С. Локальная токсичность лекарств как показатель их вероятной агрессивности при местном применении // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. Т. 1, № 33. С. 105–108.
- Витер В.И., Ураков А.Л., Поздеев А.Р., и др. Оценка постинъекционных осложнений в судебно-медицинской практике // Судебная экспертиза. 2013. Т. 1, № 33. С. 79–89.
- Мирошниченко И.И., Вальдман Е.А., Кузьмин И.И. Новое предназначение старых лекарств (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023. Т. 12, № 1. С. 182–190. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-182-190
Дополнительные файлы
