Современные регуляторные подходы к обеспечению безопасности лекарственных препаратов: контроль содержания примесей этиленгликоля и диэтиленгликоля

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В последние годы участились случаи контаминации лекарственных препаратов этиленгликолем (ЭГ) и диэтиленгликолем (ДЭГ) – токсичными многоатомными спиртами, представляющими серьезную угрозу для здоровья человека даже в минимальных концентрациях. Эти опасные вещества могут присутствовать в лекарственных препаратах в качестве примесей вследствие фальсификации сырья или использования недоброкачественных вспомогательных веществ. В ответ на эту глобальную угрозу международные регуляторные органы и национальные фармакопеи ввели требования, установив обязательное тестирование на содержание примесей ЭГ и ДЭГ. В данной статье рассмотрены современные регуляторные подходы к контролю примесей ЭГ и ДЭГ на глобальном и национальном уровнях. Основное внимание уделено анализу ключевых нормативных документов и инициатив последних лет. Приведены медицинские предупреждения ВОЗ (2022-2024), содержащие требования по обязательному тестированию всех партий потенциально опасных вспомогательных веществ, а также предупредительные письма FDA (2023–2024), адресованные производителям, нарушающим правила GMP при организации входного контроля сырья. Описаны отраслевое руководство FDA по тестированию наиболее подверженных контаминации ЭГ и ДЭГ вспомогательных веществ, а также методика ВОЗ, позволяющая контролировать эти примеси в лекарственных формах. Особый акцент сделан на гармонизированных фармакопейных требованиях: рассмотрены общие статьи различных фармакопей (США, РФ, Европейской, Белорусской, ЕАЭС, Республик Узбекистан и Казахстан), регламентирующие определение ЭГ и ДЭГ в этоксилированных субстанциях и устанавливающие предельно допустимые уровни их содержания – не более 0,1% для каждого из веществ. В частности, упоминается новая общая фармакопейная статья, введенная в фармакопею Республики Узбекистан, которая позволяет контролировать примеси ЭГ и ДЭГ в лекарственных формах. Особое внимание уделяется стратегиям минимизации рисков на всех этапах производства лекарственных средств и необходимости комплексного подхода к обеспечению безопасности лекарственных средств. Представленный анализ международного опыта и современных регуляторных практик позволяет сформулировать ключевые направления для обеспечения безопасности лекарственных препаратов, включая гармонизацию стандартов, усиление контроля качества и внедрение современных аналитических методик.

Об авторах

Н. Г. Паскарь

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: nnikpaskar@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6656-6667
SPIN-код: 8269-0440

студент Института Фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Н. В. Пятигорская

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: pyatigorskaya_n_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625
SPIN-код: 8128-1725

д.фарм.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой промышленной фармации

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С. Д. Марченко

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: marchenko_s_d@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0177-6826
SPIN-код: 7605-2080

к.фарм.н., доцент кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Института профессионального образования

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Т. В. Потупчик

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: potupchik_tatyana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1133-4447
SPIN-код: 8353-3513

к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

А. П. Кондрахин

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова»; ГБУ «Госпиталь ветеранов войн № 2» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: 79104851199@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3439-8059
SPIN-код: 1402-2947

к.м.н., гл. внештатный специалист департамента здравоохранения города Москвы по клинической фармакологии Юго-Восточного административного округа г. Москвы, клинический фармаколог, ст. преподаватель кафедры фармакологии Института фармации и медицинской химии

Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 109472, Москва, Волгоградский пр-кт, д. 168

Список литературы

  1. Паскарь Н.Г., Пятигорская Н.В., Бахрушина Е.О. и др. Контаминация лекарственных препаратов этиленгликолем и диэтиленгликолем: глобальная проблема безопасности фармацевтической продукции. Фармация. 2025; (3): 21–26 https://doi.org/10.29296/25419218-2025-03-03.
  2. ОФС.1.2.2.2.0025. Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных субстанциях [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 15-е. URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-2/1-2-2/1-2-2-2/etilenglikol-i-dietilenglikol-v-etoksilirovannykh-substantsiyakh/ (дата обращения: 01.05.2025).
  3. United States Pharmacopeia. General Chapter <469> Ethylene Glycol, Diethylene Glycol, and Triethylene Glycol in Ethoxylated Substances. USP-NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeia, 2024. doi: 10.31003/USPNF_M6557_01_01.
  4. World Health Organization. Contaminated medicines affecting children: Q&A [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/contaminated-medicines-affecting-children (accessed: 05/01/2025).
  5. Ensuring Product Safety: U.S. FDA Guidance on Testing High-Risk Drug Components [Electronic resource]. USP Quality Matters. URL: https://qualitymatters.usp.org/ensuring-product-safety-us-fda-guidance-testing-high-risk-drug-components (accessed: 05/01/2025).
  6. Latest fatal incidents with contaminated medicinal syrup during 2022/2023 an updated IPEC Federation Position Paper [Electronic resource]. IPEC Federation. August 2023. URL: https://ipec-federation.org/wp-content/uploads/2023/08/20230830_IF-PP-Supply-Chain-security_FINAL.pdf (accessed: 05/01/2025).
  7. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 4/2024 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 10 октября 2024. URL: https://www.who.int/ru/news/item/10-10-2024-medical-product-alert-n-4-2024--falsified-usp-ep-propylene-glycol (дата обращения: 01.05.2025).
  8. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 1/2024 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 15 апреля 2024. URL: https://www.who.int/ru/news/item/15-04-2024-medical-product-alert-n-1-2024--falsified-(contaminated)-usp-ep-propylene-glycol (дата обращения: 01.05.2025).
  9. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Contaminated Propylene Glycol (Batch C815N30R41), allegedly produced by Dow Chemical Thailand [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/product_recalls/recall_alerts/rapid-alert-contaminated-propylene-glycol-batch-c815n30r41-allegedly-produced-by-dow-chemical-thailand/ (accessed: 05/01/2025).
  10. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Contaminated Propylene Glycol Identified and Confiscated [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/product_recalls/recall_alerts/rapid-alert-contaminated-propylene-glycol-identified-and-confiscated-2/ (accessed: 05/01/2025).
  11. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Recall of Contaminated Liquid Preparations [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/pro-duct_recalls/recall_alerts/rapid-alert-recall-of-contaminated-liquid-preparations-2/ (accessed: 05/01/2025).
  12. Предупреждение о фальсифицированной медицинской продукции № 6/2022 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 5 октября 2022. URL: https://www.who.int/ru/news/item/05-10-2022-medical-product-alert-n-6-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  13. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 7/2022 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 2 ноября 2022. URL: https://www.who.int/ru/news/item/02-11-2022-medical-product-alert-n-7-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-liquid-dosage-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  14. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 1/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 11 января 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/11-01-2023-medical-product-alert-n-1-2023-substandard-(contaminated)-liquid-dosage-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  15. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 4/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 25 апреля 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/25-04-2023-medical-product-alert-n-4-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  16. Предупреждение о фальсифицированной медицинской продукции № 5/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 19 июля 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/19-07-2023-medical-product-alert-n-5-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  17. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 6/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 7 августа 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/07-08-2023-medical-product-alert-n-6-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  18. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 8/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 7 декабря 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/07-12-2023-medical-product-alert-n-8-2023--substandard-(contaminated)-syrup-and-suspension-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  19. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol: Guidance for Industry [Electronic resource]. 2023. URL: https://www.fda.gov/media/167974/download (accessed: 05/01/2025).
  20. Hechter S. Testing of high-risk drug components for diethylene glycol and ethylene glycol. American Pharmaceutical Review. 2024; 27(5): 44–45. ISSN 1099-8012. URL: https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/614416-Testing-of-High-Risk-Drug-Components-for-Diethylene-Glycol-and-Ethylene-Glycol (accessed: 05/01/2025).
  21. World Health Organization. WHO urges action to protect children from contaminated medicines [Electronic resource]. 23 January 2023. URL: https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines (accessed: 05/01/2025).
  22. О контроле наличия примесей этиленгликоля и диэтиленгликоля в лекарственных препаратах жидких лекарственных форм [Электронный ресурс]. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП). URL: https://www.regmed.ru/ads/primesi-etilenglikolya-i-dietilenglikolya-v-lekarstvennykh-preparatakh/ (дата обращения: 01.05.2025).
  23. Warning Letter: Champaklal Maganlal Homeo Pharmacy Pri-vate Limited (MARCS-CMS 652319) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 апреля 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/champaklal-maganlal-homeo-pharmacy-private-limited-652319-04102023 (accessed: 05/01/2025).
  24. Warning Letter: Champaklal Maganlal Homeo Pharmacy Private Limited (MARCS-CMS 656743) [Electronic re-source]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). May 18, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/champaklal-maganlal-homeo-pharmacy-private-limited-656743-05182023 (accessed: 05/01/2025).
  25. Warning Letter: LCC Ltd. (MARCS-CMS 657336) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). August 3, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/lcc-ltd-657336-08032023 (accessed: 05/01/2025).
  26. Warning Letter: Green Pharmaceutical Co. Ltd. (MARCS-CMS 663544) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). August 23, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/green-pharmaceutical-co-ltd-663544-08232023 (accessed: 05/01/2025).
  27. Warning Letter: Dextrum Laboratories Inc. (MARCS-CMS 666442) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 7, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/dextrum-laboratories-inc-666442-12072023 (accessed: 05/01/2025).
  28. Warning Letter: Woorilife & Health (MARCS-CMS 672936) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 28, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/woorilife-health-672936-12282023 (accessed: 05/01/2025).
  29. Warning Letter: Prime Lab LLC (MARCS-CMS 667057) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). January 2, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/prime-lab-llc-667057-01022024 (accessed: 05/01/2025).
  30. Warning Letter: Higley Industries, Inc. (MARCS-CMS 669170) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). February 22, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/higley-industries-inc-669170-02222024 (accessed: 05/01/2025).
  31. Warning Letter: Betone S.A. de C.V. (MARCS-CMS 674299) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). March 21, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/betone-sa-de-cv-674299-03212024 (accessed: 05/01/2025).
  32. Warning Letter: Kilitch Healthcare India Limited (MARCS-CMS 672956) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). March 28, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/kilitch-healthcare-india-limited-672956-03282024 (accessed: 05/01/2025).
  33. Warning Letter: FirstCham Co., Ltd. (MARCS-CMS 672903) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). April 3, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/firstcham-co-ltd-672903-04032024 (accessed: 05/01/2025).
  34. Warning Letter: C&T Dream Co., Ltd. (MARCS-CMS 678300) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). April 11, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/ct-dream-co-ltd-678300-04112024 (accessed: 05/01/2025).
  35. Testing of Ethylene Glycol and Diethylene Glycol in High-risk Excipients – A USP Perspective and Related Activities [Electronic resource]. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). URL: https://www.pmda.go.jp/files/000270494.pdf (accessed: 05/01/2025).
  36. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Letter [Electronic resource] / Jenny Liu. February 10, 2023. URL: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-involved/monograph-modernization/fda-letter_dietheylene-glycol_ethylene-glycol_jenny-liu.pdf (accessed: 05/01/2025).
  37. United States Pharmacopeia (USP). General Announcement: Polyethylene Glycol [Electronic resource]. September 29, 2023. URL: https://www.uspnf.com/notices/peg-gen-announcement-20230929 (accessed: 05/01/2025).
  38. United States Pharmacopeia. GC <470> Prospectus [Electronic resource]. January 26, 2024. URL: https://www.uspnf.com/notices/gc-470-prospectus-20240126 (accessed: 05/01/2025).
  39. United States Pharmacopeia (USP). A toolkit to address DEG and EG contamination [Electronic resource]. URL: https://www.usp.org/excipients/diethylene-glycol-resources (accessed: 05/01/2025).
  40. European Pharmacopoeia. 2.4.30. Ethylene glycol and diethylene glycol in ethoxylated substances.
  41. Фармакопея Евразийского экономического союза. 2.1.4.25. «Определение этиленгликоля и диэтиленгликоля».
  42. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  43. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  44. Государственная Фармакопея Республики Узбекистан. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  45. Diqqat eslatma [Электронный ресурс]. Центр экспертизы качества лекарственных средств Узбекистана. 22 февраля 2024. URL: https://www.uzpharm-control.uz/news/view/2024-02-22-Diqqat_eslatma (дата обращения: 01.05.2025).
  46. Государственная фармакопея Республики Узбекистан. ОФС 42 Уз-0015-5346-2023 «Определение подлинности и количественного определения этиленгликоля и диэтиленгликоля в лекарственных препаратах».
  47. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Testing of Glycerin for Diethylene Glycol: Guidance for Industry [Electronic resource]. 2007. URL: http://academy.gmp-compliance.org/guidemgr/files/DIETHYLENE_GLYCOL_TESTING_FDA.PDF (accessed: 05/01/2025).
  48. World Health Organization. Tests for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol in Liquid Preparations for Oral Use: Working document QAS/22.922/rev4 [Electronic resource]. 17 July 2024. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/2024-07-17-deg-eg-inliquidoraldosageforms-qas22-922rev4-up.pdf?sfvrsn=b8225369_5 (accessed: 05/01/2025).
  49. ФС.2.1.0127. «Макрогол 3350» [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 15-е. URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/2/2-1/makrogol-3350/ (дата обращения: 01.05.2025).
  50. ФС.2.2.0006.15. «Глицерол» [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 14-е. URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения: 01.05.2025).

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Фальсифицированный пропиленгликоль «DOW USP/EP PROPYLENE GLYCOL», выявленный в Пакистане: 1 – партия SS8900B3PPD5; 2 – партия F9600L7PPA4; 3 – партия C815N3OR41 [7, 8]

Скачать (263KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».