Влияние аналогов N-концевых фрагментов АКТГ/МСГ на уровень тревожности, болевую чувствительность и уровни нейротрофических факторов BDNF и VEGF в первичных культурах нейронов мозга крысы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

АКТГ/МСГ-подобные пептиды (меланокортины) обладают широким спектром нейротропных эффектов, в том числе влияют на процессы обучения и памяти, нейропротекцию, эмоциональный статус и болевую чувствительность. Данная работа посвящена сравнению нейротропных эффектов пептидов, структура которых включает в себя природный фрагмент АКТГ и стабилизирующий трипептид PGP. В работе были использованы пептиды – АКТГ4-7PGP (семакс), АКТГ6-9PGP и АКТГ7-10PGP. Изучалось влияние этих пептидов на исследовательское поведение, уровень тревожности и болевую чувствительность белых крыс, а также на уровни нейротрофических факторов BDNF (brain derived neurotrophic factor) и VEGF (vascular endothelial growth factor) в первичных культурах нейронов мозга крысы. Сравнительное исследование эффектов аналогов различных фрагментов АКТГ/МСГ позволило выявить как сходство, так и различия их нейротропной активности. Пептиды, в структуре которых присутствует фрагмент АКТГ4-7 или АКТГ6-9, обладают ноотропной, анксиолитической и анальгетической активностью, а также вызывают повышение уровней VEGF в культуре нейронов гиппокампа. Пептид, содержащий в структуре последовательность АКТГ7-10, проявляет анксиолитическую активность, увеличивает исследовательское поведение, не влияет на болевую чувствительность и оказывает стимулирующее влияние на уровни BDNF и VEGF в нейрональных культурах. Полученные данные свидетельствуют о том, что разные участки N-концевой области молекулы АКТГ ответственны за проявление определенных нейротропных эффектов меланокортинов. Результаты исследования могут быть использованы при разработке лекарственных препаратов на основе природных меланокортинов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. Ю. Глазова

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова; Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва; Москва

Д. М. Манченко

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва

Е. А. Себенцова

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова; Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва; Москва

Л. А. Андреева

Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия

И. А. Гривенников

Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва

О. В. Долотов

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова; Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва; Москва

Н. Ф. Мясоедов

Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва

Н. Г. Левицкая

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова; Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”

Автор, ответственный за переписку.
Email: nglevitskaya@gmail.com
Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Feng W, Zhou Q, Chen X, Dai A, Cai X, Liu X, Zhao F, Chen Y, Ye C, Xu Y, Cong Z, Li H, Lin S, Yang D, Wang MW (2023) Structural insights into ligand recognition and subtype selectivity of the human melanocortin-3 and melanocortin-5 receptors. Cell Discov 9: 81. https://doi.org/10.1038/s41421-023-00586-4
  2. Bertolini A, Tacchi R, Vergoni AV (2009) Brain effects of melanocortins. Pharmacol Res 59: 13–47. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2008.10.005
  3. Akimov MG, Fomina-Ageeva EV, Dudina PV, Andreeva LA, Myasoyedov NF, Bezuglov VV (2021) ACTH(6–9)PGP peptide protects SH-SY5Y cells from H2O2, tert-butyl Hydroperoxide, and cyanide cytotoxicity via stimulation of proliferation and induction of prosurvival-related genes. Molecules 26: 1878. https://doi.org/10.3390/molecules26071878
  4. Gebrie A (2023) The melanocortin receptor signaling system and its role in neuroprotection against neurodegeneration: Therapeutic insights. Ann N Y Acad Sci 1527: 30–41. https://doi.org/10.1111/nyas.15048
  5. Micioni Di Bonaventura E, Botticelli L, Del Bello F, Giorgioni G, Piergentili A, Quaglia W, Romano A, Gaetani S, Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C (2022) Investigating the role of the central melanocortin system in stress and stress-related disorders. Pharmacol Res 185: 106521. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106521
  6. Markov DD, Dolotov OV, Grivennikov IA (2023) The Melanocortin System: A Promising Target for the Development of New Antidepressant Drugs. Int J Mol Sci 24: 6664. https://doi.org/10.3390/ijms24076664
  7. Ericson MD, Lensing CJ, Fleming KA, Schlasner KN, Doering SR, Haskell-Luevano C (2017) Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016 Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1863: 2414–2435. https://doi.org/10.1016/j. bbadis.2017.03.020
  8. Mowlazadeh Haghighi S, Zhou Y, Dai J, Sawyer JR, Hruby VJ, Cai M (2018) Replacement of Arg with Nle and modified D-Phe in the core sequence of MSHs, Ac-His-D-Phe-Arg-Trp-NH2, leads to hMC1R selectivity and pigmentation. Eur J Med Chem 151: 815–823. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.04.021
  9. Todorovic A, Ericson MD, Palusak RD, Sorensen NB, Wood MS, Xiang Z, Haskell-Luevano C (2016) Comparative Functional Alanine Positional Scanning of the α-Melanocyte Stimulating Hormone and NDP-Melanocyte Stimulating Hormone Demonstrates Differential Structure-Activity Relationships at the Mouse Melanocortin Receptors. ACS Chem Neurosci 7: 984–994. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00098
  10. Strand FL (2000) David and Goliath – the slingshot that started the neuropeptide revolution. Eur J Pharmacol 405: 3–12. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(00)00536-7
  11. Ivanova DM, Levitskaya NG, Andreeva LA, Kamenskii AA, Myasoedov NF (2007) Comparative study of analgesic potency of ACTH4-10 fragment and its analog semax. Bull Exp Biol Med 143: 5–8. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0002-5
  12. Catania A (2008) Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. Trends Neurosci 31: 353–360. https://doi.org/10.1016/j.tins.2008.04.002
  13. Wolterink G, van Ree JM (1989) Behavioral and neurotrophic activity of ACTH-(7-16)NH2. Life Sci 45: 703–710. https://doi.org/10.1016/0024-3205(89)90089-1
  14. De Wied D (1999) Behavioral pharmacology of neuropeptides related to melanocortins and the neurohypophyseal hormones. Eur J Pharmacol 375: 1–11. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(99)00339-8
  15. Smith JS, Lefkowitz RJ, Rajagopal S (2018) Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors. Nat Rev Drug Discov 17: 243–260. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.229
  16. Vyunova TV, Andreeva LA, Shevchenko KV, Glazova NY, Sebentsova EA, Levitskaya NG, Myasoedov NF (2023) Synthetic corticotropins and the GABA receptor system: Direct and delayed effects. Chem Biol & Drug Design 101: 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
  17. Singh A, Haslach EM, Haskell-Luevano C (2010) Structure-activity relationships (SAR) of melanocortin and agouti-related (AGRP) peptides. Adv Exp Med Biol 681: 1–18. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-6354-3_1
  18. Ashmarin IP, Samonina GE, Lyapina LA, Kamenskii AA, Levitskaya NG, Grivennikov IA, Dolotov OV, Andreeva LA, Myasoedov NF (2005) Natural and hybrid (“chimeric”) stable regulatory glyproline peptides. Pathophysiology 11: 179–185. https://doi.org/10.1016/j. pathophys.2004.10.001
  19. Kolomin T, Shadrina M, Slominsky P, Limborska S, Myasoedov N (2013) A new generation of drugs: Synthetic peptides based on natural regulatory peptides. Neurosci and Med 4: 223–252. https://doi.org/10.4236/nm.2013.44035
  20. Levitskaya NG, Glazova NYu, Sebentsova EA, Manchenko DM, Vilensky DA, Andreeva LA, Kamensky AA, Myasoedov NF (2008) Investigation of the Spectrum of Physiological Activities of the Heptapeptide Semax, an ACTH 4–10 Analogue. Neurochem J 2: 95–101. https://doi.org/10.1007/s11710-008-1018-0
  21. Levitskaya NG, Vilenskii DA, Sebentsova EA, Andreeva LA, Kamensky AA, Myasoedov NF (2010) Influence of semax on the emotional state of white rats in the norm and against the background of cholecystokinin-tetrapeptide action. Biol Bull 37: 186–192. https://doi.org/10.1134/S1062359010020147
  22. Ivanova DM, Vilenskii DA, Levitskaya NG, Andreeva LA, Alfeeva LYu, Kamenskii AA, Myasoedov NF (2006) Study of the relationship between analgesic activity and structure of synthetic melanocortin analogs. Biol Bull 33: 162–166. https://doi.org/10.1134/S1062359006020105
  23. Shadrina MI, Dolotov OV, Grivennikov IA, Slominsky PA, Andreeva LA, Inozemtseva LS, Limborska SA, Myasoedov NF (2001) Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog. Neurosci Lett 308: 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
  24. Dolotov OV, Karpenko EA, Inozemtseva LS, Seredenina TS, Levitskaya NG, Rozyczka J, Dubynina EV, Novosadova EV, Andreeva LA, Alfeeva LY, Kamensky AA, Grivennikov IA, Myasoedov NF, Engele J (2006) Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Res 1117: 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
  25. Левицкая НГ, Глазова НЮ, Себенцова ЕА, Манченко ДМ, Андреева ЛА, Каменский АА, Мясоедов НФ (2019) Ноотропные и анксиолитические эффекты гептапептида АКТГ6-9Pro-Gly-Pro. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 105: 761–770. [Levitskaya NG, Glazova NY, Sebentsova EA, Manchenko DM, Andreeva LA, Kamensky AA, Myasoedov NF (2019) Nootropic and anxiolytic effects of heptapeptide ACTH6-9Pro-Gly-Pro. Russ J Physiol 105: 761–770. (In Russ)]. https://doi.org/10.1134/S0869813919060049
  26. Filippenkov IB, Stavchansky VV, Glazova NY, Sebentsova EA, Remizova JA, Valieva LV, Levitskaya NG, Myasoedov NF, Limborska SA, Dergunova LV (2021) Antistress action of melanocortin derivatives associated with correction of gene expression patterns in the hippocampus of male rats following acute stress. Int J Mol Sci 22: 10054. https://doi.org/10.3390/ijms221810054
  27. Vorvul AO, Bobyntsev II, Medvedeva OA, Mukhina AY, Svishcheva MV, Azarova IE, Andreeva LA, Myasoedov NF (2022) ACTH(6-9)-Pro-Gly-Pro ameliorates anxietylike and depressive-like behaviour and gut mucosal microbiota composition in rats under conditions of chronic restraint stress. Neuropeptides 93: 102247. https://doi.org/10.1016/j. npep.2022.102247
  28. Glazova NYu, Atanov MS, Pyzgareva AV, Andreeva LA, Manchenko DM, Markov DD, Inozemtseva LS, Dolotov OV, Levitskaya NG, Kamensky AA, Grivennikov IA, Myasoedov NF (2011) Neurotropic Activity of ACTH7–10PGP, an Analog of an ACTH Fragment. Dokl Biol Sci 440: 270–274. https://doi.org/10.1134/S0012496611050140
  29. Licht T, Goshen I, Avital A, Kreisel T, Zubedat S, Eavri R, Segal M, Yirmiya R, Keshet E (2011) Reversible modulations of neuronal plasticity by VEGF. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 5081–5086. https://doi.org/10.1073/pnas.1007640108
  30. De Rossi P, Harde E, Dupuis JP, Martin L, Chounlamountri N, Bardin M, Watrin C, Benetollo C, Pernet-Gallay K, Luhmann HJ, Honnorat J, Malleret G, Groc L, Acker-Palmer A, Salin PA, Meissirel C (2016) A critical role for VEGF and VEGFR2 in NMDA receptor synaptic function and fear-related behavior. Mol Psychiatry 21: 1768–1780. https://doi.org/10.1038/mp.2015.195
  31. Dubynina EV, Inozemtseva LS, Markov DD, Yatsenko KA, Dolotov OV, Grivennikov IA (2009) Alpha-melanocyte-stimulating hormone increases the expression of vascular endothelial growth factor in rat hippocampal astrocytes in vitro. Neurochem J 3: 267–271. https://doi.org/10.1134/S1819712409040059
  32. Bottenstein JE, Sato GH (1979) Growth of a rat neuroblastoma cell line in serum-free supplemented medium. Proc Natl Acad Sci U S A 76: 514–517. https://doi.org/10.1073/pnas.76.1.514
  33. Pollock GS, Vernon E, Forbes ME, Yan Q, Ma YT, Hsieh T, Robichon R, Frost DO, Johnson JE (2001) Effects of early visual experience and diurnal rhythms on BDNF mRNA and protein levels in the visual system, hippocampus, and cerebellum. J Neurosci 21: 3923–3931. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-11-03923.2001
  34. Manchenko DM, Glazova NY, Levitskaya N, Andreeva LA, Kamenskii AA, Myasoedov NF (2012) The Nootropic and Analgesic Effects of Semax Given via Different Routes. Neurosci Behav Physiol 42: 264–270. doi: 10.1007/s11055-012-9562-6
  35. Pettersen VL, Zapata-Sudo G, Raimundo JM, Trachez MM, Sudo RT (2009) The synergistic interaction between morphine and maprotiline after intrathecal injection in rats. Anesth Analg 109: 1312–1327. https://doi.org/10.1213/ane.0b013e3181b16ff5
  36. Pereira LO, da Cunha IC, Neto JM, Paschoalini MA, Faria MS (2005) The gradient of luminosity between open/enclosed arms, and not the absolute level of Lux, predicts the behaviour of rats in the plus maze. Behav Brain Res 159: 55–61. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2004.10.002
  37. Violle N, Balandras F, Le Roux Y, Desor D, Schroeder H (2009) Variations in illumination, closed wall transparency and/or extramaze space influence both baseline anxiety and response to diazepam in the rat elevated plus-maze. Behav Brain Res 203: 35–42. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2009.04.015
  38. Padovan CM, Guimarães FS (2000) Restraint-induced hypoactivity in an elevated plus-maze. Braz J Med Biol Res 33: 79–83. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2000000100011
  39. Walker JM, Berntson GG, Sandman CA, Kastin AG, Akil H (1981) Induction of Analgesia by Central Administration of ORG 2766, An Analog of ACTH 4-9. Eur J Pharmacol 69: 71–79. https://doi.org/10.1016/0014-2999(81)90603-8
  40. Huber R, Tononi G, Cirelli C (2007) Exploratory behavior, cortical BDNF expression, and sleep homeostasis. Sleep 30: 129–139. https://doi.org/10.1093/sleep/30.2.129
  41. Zhu SW, Codita A, Bogdanovic N, Hjerling-Leffler J, Ernfors P, Winblad B, Dickins DW, Mohammed AH (2009) Influence of environmental manipulation on exploratory behaviour in male BDNF knockout mice. Behav Brain Res 197: 339–346. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2008.09.032
  42. Dayi A, Cetin F, Sisman AR, Aksu I, Tas A, Gönenc S, Uysal N (2015) The effects of oxytocin on cognitive defect caused by chronic restraint stress applied to adolescent rats and on hippocampal VEGF and BDNF levels. Med Sci Monit 21: 69–75. https://doi.org/10.12659/MSM.893159
  43. Nicoletti JN, Lenzer J, Salerni EA, Shah SK, Elkady A, Khalid S, Quinteros D, Rotella F, Betancourth D, Croll SD (2010) Vascular endothelial growth factor attenuates status epilepticus-induced behavioral impairments in rats. Epilepsy Behav 19: 272–277. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2010.07.011

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние семакса, АКТГ6-9PGP и АКТГ7-10PGP на уровни BDNF и VEGF в культивируемых нейронах коры больших полушарий и гиппокампа эмбрионов крысы. (a) – уровни BDNF в нейронах коры больших полушарий; (b) – уровни BDNF в нейронах гиппокампа; (c) – уровни VEGF в нейронах гиппокампа. Уровни BDNF и VEGF в белковых экстрактах клеток измеряли через 24 ч после внесения пептидов в концентрации 0.1 нМ. В каждой группе по 6 (кора БП) или 4 (гиппокамп) клеточных культуры. Средние значения уровней BDNF в контрольных клеточных культурах нейронов гиппокампа и коры составляли 4.63 и 2.38 пг/100 тысяч высеянных клеток соответственно; среднее значение уровней VEGF в контрольных клеточных культурах нейронов гиппокампа составляло 56.21 пг/100 тысяч высеянных клеток. Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего. Статистически значимые отличия от контроля отмечены * (p < 0.05), ** (p < 0.01) и *** (p < 0.001).

Скачать (130KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние семакса, АКТГ6-9PGP и АКТГ7-10PGP на поведение крыс в тесте “Приподнятый крестообразный лабиринт” при контрастном освещении рукавов лабиринта. (a) – время, проведенное в открытых рукавах лабиринта (с); (b) – число заходов в открытые рукава; (c) – число свешиваний; (d) – число заходов в закрытые рукава; (e) – число стоек. Пептиды вводили интраназально в дозе 0.05 мг/кг за 15 мин до тестирования. В каждой группе было по 10 крыс. Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего. Статистически значимые отличия от контроля отмечены * (p < 0.05) и ** (p < 0.01).

Скачать (182KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние семакса, АКТГ6-9PGP и АКТГ7-10PGP на поведение крыс в тесте “Приподнятый крестообразный лабиринт” при однородном слабом освещении рукавов лабиринта. (a) – время, проведенное в открытых рукавах лабиринта – секунды; (b) – число заходов в открытые рукава; (c) – число свешиваний; (d) – число заходов в закрытые рукава; (e) – число стоек. Пептиды вводили интраназально в дозе 0.05 мг/кг за 15 мин до тестирования. В каждой группе было по 10 крыс. Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего. Статистически значимые отличия от контроля отмечены * (p < 0.05), от группы с введением АКТГ7-10PGP – # (p < 0.05) и ## (p < 0.01).

Скачать (177KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние семакса, АКТГ6-9PGP и АКТГ7-10PGP на болевую чувствительность крыс в тесте “сдавливание задней лапы”. Пептиды вводили внутрибрюшинно в дозе 0.5 мг/кг. По оси абсцисс – время относительно момента введения препарата (мин); по оси ординат – величина болевого порога в процентах к максимально возможному эффекту. В каждой группе было по 15 крыс. Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего. Статистически значимые отличия от контроля отмечены * (p < 0.05) и ** (p < 0.01). Статистически значимые отличия от фоновых значений (p < 0.05) отмечены закрашенными символами.

Скачать (139KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».