Роль трансформирующего фактора роста β в поражении лёгких при COVID-19: клинико-диагностические параллели

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Тяжёлый острый респираторный синдром служит причиной сложных иммунных реакций: гиперактивации иммунокомпетентных клеток, в том числе повышения дегрануляционной активности тучных клеток и высвобождения продуктов их секретома. Гранулы тучных клеток могут содержать большое количество профибротических ферментов и цитокинов (химаза, триптаза, интерлейкин-4, 10 и 13), а также факторов роста. Проникновение коронавируса тяжёлого острого респираторного синдрома 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) в организм и последующая сильная иммунная и воспалительная реакция, а также нарушение регуляции коагуляционных и фибринолитических путей вызывают массивную активацию латентного (неактивного) трансформирующего фактора роста β (transforming growth factor β, TGF-β) в лёгких, а также латентного пула TGF-β в крови больных коронавирусной инфекцией 2019 года (coronavirus disease 2019, COVID-19).

Цель исследования — изучить участие TGF-β в поражении лёгких у пациентов с COVID-19 путём исследования аутопсийного материала лёгких, определения количественного уровня TGF-β с дальнейшим корреляционным анализом клинико-лабораторных показателей.

Материалы и методы. В исследование включены образцы аутопсийного материала лёгких, взятых у пациентов, умерших от COVID-19 тяжёлого течения. Вскрытие проводили после смерти пациентов на вторые сутки, отбирали аутопсийный материал для гистологического исследования. Выполняли корреляционный анализ количества TGF-β-позитивных клеток и клинико-лабораторных показателей.

Результаты. В аутопсийных тканях обнаружено обширное представительство TGF-β-позитивных клеток. Выявлена отрицательная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией палочкоядерных нейтрофилов в крови (r=−0,617; p=0,033); между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией С-реактивного белка — по результатам биохимического анализа крови (r=−0,491; p=0,013). Установлена положительная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией тромбоцитов в крови (r=0,384; p=0,012); количеством TGF-β-позитивных клеток и скоростью оседания эритроцитов (r=0,409; p=0,025). Выявлена также положительная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и наличием кашля у пациента в начале госпитализации (r=0,367; p=0,046).

Заключение. Установлена корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток, концентрацией нейтрофилов, тромбоцитов, скоростью оседания эритроцитов, концентрацией С-реактивного белка и наличием кашля у пациентов, умерших от COVID-19 тяжёлой степени. Данные корреляционные связи позволяют предполагать негативное участие TGF-β и рассматривать терапевтические возможности регуляторного влияния на его активацию. Необходимо продолжить дальнейшие исследования на более крупной выборке пациентов.

Об авторах

Андрей Валериевич Будневский

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-код: 7381-0612

д-р мед. наук, профессор

Россия, Воронеж

Сергей Николаевич Авдеев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150
SPIN-код: 1645-5524

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Москва

Евгений Сергеевич Овсянников

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-код: 7999-0433

д-р мед. наук, доцент, профессор

Россия, Воронеж

Надежда Геннадиевна Алексеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.alekseva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3357-9384
SPIN-код: 2284-2725

MD

Россия, Воронеж

Олег Николаевич Чопоров

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: onchoporov@vrngmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3176-499X
SPIN-код: 4294-9831

д-р техн. наук, профессор

Россия, Воронеж

Виктория Викторовна Шишкина

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 4128069@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
SPIN-код: 9339-7794

канд. мед. наук, доцент

Россия, Воронеж

Елена Евгеньевна Иванова

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 89155888871@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8920-8059
SPIN-код: 9608-2647

канд. мед. наук

Россия, Воронеж

Инна Михайловна Первеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; Воронежская областная клиническая больница № 1

Email: perveeva.inna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5712-9302
SPIN-код: 5995-6533

канд. мед. наук

Россия, Воронеж; Воронеж

Список литературы

  1. Sumantri S., Rengganis I. Immunological dysfunction and mast cell activation syndrome in long COVID // Asia Pac Allergy. 2023. Vol. 13, N 1. P. 50–53. doi: 10.5415/apallergy.0000000000000022
  2. Theoharides T.C., Kempuraj D. Role of SARS-CoV-2 spike-protein-induced activation of microglia and mast cells in the pathogenesis of neuro-COVID // Cells. 2023. Vol. 12, N 5. P. 688. doi: 10.3390/cells12050688
  3. Wismans L.V., Lopuhaä B., de Koning W., et al. Increase of mast cells in COVID-19 pneumonia may contribute to pulmonary fibrosis and thrombosis // Histopathology. 2023. Vol. 82, N 3. P. 407–419. doi: 10.1111/his.14838
  4. Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Kosanovic D., et al. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients // Respir Res. 2022. Vol. 23, N 1. P. 371. doi: 10.1186/s12931-022-02284-3
  5. Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., et al. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment // International Journal of Biomedicine. 2022. Vol. 12, N 2. P. 183–187. EDN: XIXSHE doi: 10.21103/Article12(2)_RA2
  6. Savage A., Risquez C., Gomi K., et al. The mast cell exosome-fibroblast connection: A novel pro-fibrotic pathway // Front Med (Lausanne). 2023. Vol. 10. P. 1139397. doi: 10.3389/fmed.2023.1139397
  7. Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., и др. Роль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19 // Пульмонология. 2023. T. 33, № 1. C. 17–26. EDN: KJVTRV doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-17-26
  8. Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V., et al. Possible unexplored aspects of covid-19 pathogenesis: the role of carboxypeptidase A3 // International Journal of Biomedicine. 2022. Vol. 12, N 2. P. 179–182. EDN: CEOCHZ doi: 10.21103/Article12(2)_RA1
  9. Arguinchona L.M., Zagona-Prizio C., Joyce M.E., et al. Microvascular significance of TGF-β axis activation in COVID-19 // Front Cardiovasc Med. 2023. Vol. 9. P. 1054690. doi: 10.3389/fcvm.2022.1054690
  10. Coutts A., Chen G., Stephens N., et al. Release of biologically active TGF-beta from airway smooth muscle cells induces autocrine synthesis of collagen // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001. Vol. 280, N 5. P. L999–L1008. doi: 10.1152/ajplung.2001.280.5.L999
  11. Chen W. A potential treatment of COVID-19 with TGF-β blockade // Int J Biol Sci. 2020. Vol. 16, N 11. P. 1954–1955. doi: 10.7150/ijbs.46891
  12. Delpino M.V., Quarleri J. SARS-CoV-2 pathogenesis: imbalance in the renin-angiotensin system favors lung fibrosis // Front Cell Infect Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 340. doi: 10.3389/fcimb.2020.00340
  13. Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Авдеев С.Н., и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома // Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» // Анестезиология и реаниматология. 2020. № 2. С. 5–39. EDN: KAMAJL doi: 10.17116/anaesthesiology20200215
  14. Buchwalow I.B., Böcker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Berlin, Heidelberg: Media, 2010. doi: 10.1007/978-3-642-04609-4
  15. Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., и др. Некоторые аспекты участия карбоксипептидазы А3 тучных клеток в патогенезе COVID-19 // Туберкулез и болезни легких. 2024. T. 102, № 1. P. 26–33. EDN: WUPNAX doi: 10.58838/2075-1230-2024-102-1-26-33
  16. Zilberberg L., Todorovic V., Dabovic B., et al. Specificity of latent TGF-β binding protein (LTBP) incorporation into matrix: role of fibrillins and fibronectin // J Cell Physiol. 2012. Vol. 227, N 12. P. 3828–3836. doi: 10.1002/jcp.24094
  17. Han H., Yang L., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection // Clin Chem Lab Med. 2020. Vol. 58, N 7. P. 1116–1120. doi: 10.1515/cclm-2020-0188
  18. Ito J.T., Lourenço J.D., Righetti R.F., et al. Extracellular matrix component remodeling in respiratory diseases: what has been found in clinical and experimental studies ? // Cells. 2019. Vol. 8, N 4. P. 342. doi: 10.3390/cells8040342
  19. Ojiaku C.A., Yoo E.J., Panettieri R.A. Jr. Transforming growth factor β1 function in airway remodeling and hyperresponsiveness. The missing link? // Am J Respir Cell Mol Biol. 2017. Vol. 56, N 4. P. 432–442. doi: 10.1165/rcmb.2016-0307TR
  20. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases // Transl Res. 2020. Vol. 220. P. 1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007
  21. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L., et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb Res. 2020. Vol. 191. P. 9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024
  22. Renné T., Stavrou E.X. Roles of factor XII in innate immunity // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011
  23. Göbel K., Eichler S., Wiendl H., et al. The coagulation factors fibrinogen, thrombin, and factor xii in inflammatory disorders — a systematic review // Front Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1731. doi: 10.3389/fimmu.2018.01731
  24. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30606-1 Corrected and republished from: Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1038. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  25. Gautret P., Lagier J.C., Parola P., et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study // Travel Med Infect Dis. 2020. Vol. 34. P. 101663. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101663
  26. Zivancevic-Simonovic S., Minic R., Cupurdija V., et al. Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) in COVID-19 patients: relation to platelets and association with the disease outcome. // Mol Cell Biochem. 2023. Vol. 478, N 11. P. 2461–2471. doi: 10.1007/s11010-023-04674-7
  27. Taus F., Salvagno G., Canè S., et al. Platelets promote thromboinflammation in SARS-CoV-2 pneumonia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020. Vol. 40, N 12. P. 2975–2989. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315175
  28. Zong X., Gu Y., Yu H., et al. Thrombocytopenia is associated with COVID-19 severity and outcome: an updated meta-analysis of 5637 patients with multiple outcomes // Lab Med. 2021. Vol. 52, N 1. P. 10–15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067
  29. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm" in COVID-19 // J Infect. 2020. Vol. 80, N 6. P. 607–613. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
  30. Shen W.X., Luo R.C., Wang J.Q., Chen Z.S. Features of cytokine storm identified by distinguishing clinical manifestations in COVID-19 // Front Public Health. 2021. Vol. 9. P. 671788. doi: 10.3389/fpubh.2021.671788

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гистотопографические особенности TGF-β-позитивных клеток в стенке бронха (a) и в межальвеолярных перегородках (b, c) пациентов с COVID-19: a — в просвете бронха наблюдаются клетки с положительной экспрессией TGF-β, слизистая оболочка бронха также инфильтрирована TGF-β-позитивными клетками; b — положительная иммуноэкспрессия TGF-β многочисленными макрофагами; c — периваскулярно локализованная TGF-β-позитивная клетка; d — очаговые фиброзированные участки лёгкого (синим цветом окрашены волокна соединительной ткани); e, f — клеточные представители фибробластического дифферона в участках ремоделирования стромы лёгкого. Методики окрашивания: a–c — иммуногистохимическая реакция с антителами к трансформирующему фактору роста (anti-TGF-β; #ab215715; разведение 1:500; Abcam, Великобритания), специфическое окрашивание коричневым цветом, ядра докрашены в голубой цвет гематоксилином Майера, бар — 20 мкм; d, f — окрашивание по методу пикроМаллори, бар — 50 мкм (d) и 20 мкм (f); e — окрашивание гематоксилином и эозином, бар — 20 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».