Замещенные карбамиды и их аналоги, содержащие каркасные фрагменты. I. 1-(4-гидроксиадамантан-1-ил)-3-(фтор, хлорфенил)мочевины

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Данная работа начинает новый цикл статей посвященных ди-, три- и тетразамещенным производным карбамида и является продолжением исследований [1] по модификации каркасного фрагмента в молекулах адамантилсодержащих мочевин. Поли- и гетерофункциональные производные адамантана обладают большим потенциалом и являются перспективными строительными блоками для синтеза мочевин – ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека (sEH) [2–5]. Растворимая эпоксидгидролаза человека и млекопитающих является перспективной мишенью для терапии болевых состояний нейропатической этиологии [6].

1,3-Дизамещенные мочевины, содержащие в своем составе гидроксильные группы в узловых и мостиковых положениях адамантана, являются метаболитами и ближайшими структурными аналогами ингибиторов с незамещенным адамантильным фрагментом, которые в свою очередь проявляют высокую ингибирующую активность в отношении растворимой эпоксидгидролазы [7, 8] и 11β-гидроксистероиддегидрогеназы [9]. Введение гидроксильных групп в липофильные заместители мочевин приводит к повышению их водорастворимости и, как следствие, биодоступности.

В литературе сведения об адамантилсодержащих мочевинах с 4-гидроксигруппой в каркасе адамантана очень ограничены. На коммерческой основе доступно более 200 соединений, содержащих в основном в положении 3 адамантана гидроксильную группу, тогда как 4-гидроксисодержащий аналог отсутствует. Это, вероятно, связано с препаративной сложностью получения прекурсоров для синтеза мочевин, содержащих 4-гидроксиадамант-1-ил. Синтез таких соединений заключается, в основном, в получении 3(4)-гидроксиадамант-1-иламинов и последующем их взаимодействии с карбаматами [10]. Основные направления модификации 1,3-дизамещенных мочевин (рис. 1, а) связаны с подбором радикала R [11–13], а также мочевинной группы с получением гидантоинов [14], имидазолидин-2,4,5-трионов [15] и 1,1,3-тризамещенных мочевин [16]. Выбранная нами стратегия заключается в синтезе 4-гидроксиадамант-1-илсодержащих мочевин как потенциальных метаболитов их незамещенных адамант-1-илсодержащих аналогов. Целью работы было получение метаболитов и изучение их ингибирующей активности in vitro в сравнении с ингибирующей активностью ранее синтезированных соединений [1, 17] с учетом возможных протекающих биотрансформаций молекул внутри организма.

 

Рис. 1. Основные пути модификации (а) и метаболизма (б) молекул 1,3-дизамещенных мочевин

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На основании предварительной оценки возможности образования метаболитов с помощью онлайн веб-приложения MetaTox 2.0 (https://www.way2drug.com/metatox) удалось предсказать возникновение метаболитов синтезированных ранее соединений. Основными метаболическими путями в молекулах адмантилсодержащих мочевин (рис. 1, б) является окисление узловых и мостиковых положений адамантанового фрагмента, что подтверждается практическими результатами получения соответствующих 3(4)-гидроксиадамант-1-илсодержащих мочевин в in vivo экспериментах [18]. Быстрый in vivo метаболизм адамантилсодержащих ингибиторов sEH, содержащих адамантильный фрагмент [19], объясняется легкой доступностью его узловых и мостиковых положений для цитохрома P450 [20].

Дальнейшее исследование полученных потенциальных метаболитов позволит лучше оценить фармакокинетику таких соединений и их биологическую активность в отношении растворимой эпоксидгидролазы.

В продолжение наших работ [21–23] по модификации каркасного фрагмента в молекулах адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин был осуществлен синтез серии 4-оксоадамантилсодержащих мочевин, являющихся прекурсорами для дальнейших превращений.

Для синтеза прекурсоров 3a–k нами был получен 1-изоцианатоадамантан-4-он (2) из 4-оксо-адамантан-1-карбоновой кислоты (1) под действием эквимолярных количеств дифенилфосфорилазида и триэтиламина (схема 1). Полученный изоцианат 2 вводили в реакцию с анилином, а также его фтор- и (или) хлорзамещенными производными [1].

 

Схема 1

 

Для получения 4-гидроксиадамант-1-илсодержащих мочевин 4a–k был разработан одностадийный метод получения (схема 2), заключающийся в восстановлении соответствующих 4-оксоадамант-1-илсодержащих аналогов 3a–k. В качестве восстановителя использовали борогидрид натрия, который селективно воздействовал на карбонильную группу в мостиковом положении адамантана. Гидрирование мочевин 3a–k проходило в среде метанола при мольном соотношении реагентов мочевина–NaBH₄, равном 1 : 5. Выход составил 55–87%. Температура плавления и водорастворимость синтезированных 1,3-дизамещенных мочевин 4a–k представлены в таблице.

 

Схема 2

 

Таблица. Некоторые физико-химические свойства соединений 4a–k

Соединение	Структура	logP*	Tемпература плавления, ˚C	Выход, %	Водорастворимость, мкмоль/л**
4a		3.09	211–212	85	–
4b		3.25	226–227	66	190
4c		3.74	198–199	70	460
4d		3.34	218–219	81	780
4e		3.32	212–213	71	560
4f		3.34	214–215	69	–
4g		3.86	178–179	70	660
4h		3.86	206–207	87	470
4i		3.86	203–204	55	450
4j		3.86	218–219	83	440
4k		3.96	210–211	76	430

*Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics.

**Растворимость в воде измеряли в деионизированной воде, содержащей 1% ДМСО, с помощью турбидиметрического анализа.

 

Структуру полученных соединений подтверждали методами ¹H и ¹³C ЯМР спектроскопии, а также масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР ¹H присутствует 2 характерных сигнала протонов NH мочевинной группы. Сигнал в области 5.81–6.75 м.д. соответствует протону ближней к адамантильному фрагменту NH-группы, а сигнал в области 8.06–8.61 м.д. – протону NH-группы, связанной с ароматическим кольцом.

Температура плавления мочевин 4a–k находится в пределах 178–226°C. Температура плавления полученных соединений 4a–k на 8–114°C выше, чем температура плавления аналогичных соединений 3a–k, синтезированных на основе 1-изоцианатоадамантанона-4 (2). Исключением являются мочевины 4h и 4k, температура плавления которых ниже на 23 и 19°C соответственно (рис. 2).

 

Рис. 2. Температура плавления мочевин 3a–k и 4a–k

 

По характеру графиков зависимости температуры плавления от структуры мочевины (рис. 2) видно, что появление в молекуле гидроксильных групп и, как следствие, новых межмолекулярных взаимодействий оказывает значительно большее влияние на температуру плавления, нежели структура ароматической части молекулы. Так, если температура плавления мочевин 3a–k находится в пределах 104–229°C (ширина коридора 125°C), то температура плавления мочевин 4a–k находится в значительно более узких пределах 178–226°C (ширина коридора 48°C).

Замена 4-оксогруппы на 4-гидроксигруппу в адамантильном фрагменте 1,3-дизамещенных мочевин изменяет их липофильность, а следовательно, и растворимость в воде. Рассчитанный коэффициент липофильности logP для полученных соединений находится в пределах 3.09–3.96, что в среднем на 1.5 единицы ниже, чем для аналогичных соединений, полученных на основе незамещенного 1-изоцианатоадамантана (4.49–5.14) [17]. Таким образом, введение гидроксигруппы в адамантильный фрагмент будет способствовать повышению водорастворимости соответствующих ингибиторов. Для мочевин 4a–k измеренная водорастворимость равна 190–780 мкмоль/л. В случае введения в положение 2 и 4 ароматического фрагмента атомов фтора (мочевина 4d) наблюдается рост значения водорастворимости в 1.5–4 раза. Введение в структуру ароматического фрагмента в положение 2 атома хлора, а в положение 4 атома фтора (мочевина 4g) приводит к росту водорастворимости в 1.5–3 раза относительно водорастворимости всех полученных мочевин 4a–k, за исключением мочевин 4d.

Введение в ароматическое кольцо дополнительно 2 атомов фтора (мочевины 4d и 4e) приводит к увеличению водорастворимости в 3–4 раза. Аналогичный эффект достигается при введении дополнительного атома хлора (мочевины 4g–j), при этом водорастворимость увеличивается в 2–3.5 раза. Для мочевин 4g–j, структурной особенностью которых является наличие атома хлора и фтора в ароматическом кольце, растворимость находится в пределах 440–660 мкмоль/л. Замещение в этих структурах атома хлора на атом фтора позволяет повысить водорастворимость до 560–780 мкмоль/л (мочевины 4d и 4e).

Наличие 2 атомов галогенов (F и F или F и Сl) в ароматическом кольце мочевин 4d–j увеличивает их водорастворимость на ~240–590 мкмоль/л относительно водорастворимости монофторзамещенной мочевины 4b.

Так введение гидроксильной группы в мостиковое положение адамантана 4b увеличивает его водорастворимость в 4 раза, введение оксогруппы в мостиковое положение соединения 3b – в 15 раз, по сравнению с водорастворимостью незамещенной адамантилсодержащей мочевины. Растворимость соединения 4с составляет 460 мкмоль/л. Водорастворимость аналогичной мочевины 3с, содержащей 4-оксогруппу, выше и составляет 690 мкмоль/л.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Исходные мочевины 3a–k были получены по методике из литературы [1]. Метиловый спирт безводный (99,9%, CAS 67-56-1), боргидрид натрия (98%, CAS 16940-66-2) производства фирмы “Sigma-Aldrich” использовали без очистки.

Строение и состав полученных соединений подтверждали методами ¹Н и ¹³C ЯМР спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа. Масс-спектры регистрировали на хроматомасс-спектрометре “Agilent GC 5975/MSD7820” (Agilent Technologies, США). Использовали капиллярную кварцевую колонку HP-5MS (длина 30 м, диаметр 0.25 мм, толщина слоя 0.5 мкм), газ-носитель – гелий. Программируемый нагрев колонки – от 80 до 280°С, температура испарителя 250°С. Спектры ЯМР ¹H зарегистрированы на спектрометре Bruker DPX 300 (Bruker, США) в растворителе ДМСО-d₆. Спектры ЯМР калибровали по остаточным сигналам растворителя. Элементный анализ выполнен на приборе “PerkinElmer Series II 2400” (PerkinElmer, США).

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(фенил)мочевина (4a). К 0.25 г (0.88 ммоль) 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-(фенил)мочевины (3а) в 15 мл абсолютированного метанола, предварительно охлажденного до –10^оС, прибавляли 0.17 г (4.5 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Метанол упаривали, к реакционной массе добавляли 20 мл 5%-ной HCl и смесь перемешивали в течение 30 мин. Нерастворившийся белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 0.21 г (84.5%), т.пл. 211–212°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.27–2.19 м (14 H, Ad); 4.59 с (1 H, OH-Ad); 5.86 c (1 H, NH–Ad); 6.87 т (1 H, 4-Ph, J 7.3 Гц); 7.20 т (2 H, 3,5-Ph, J 7.9 Гц); 7.34 д (2 H, 2,6-Ph, J 7.9 Гц); 8.21 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 35.43 (1С, Ad); 39.76 (2С, Ad); 40.32 (1С, Ad); 40.59 (2С, Ad); 40.87 (2С, Ad); 50.02 (1С, Ad); 72.13 (1С, Ad); 117.84 (2С, 2,6-Ph); 121.21 (1С, 4-Ph); 129.05 (2С, 3,5-Ph); 141.09 (1С, 4-Ph); 154.52 (1С, C(O)). Найдено, %: С 71.29; Н 7.76; N 9.80. C₁₇H₂₂N₂О₂. Вычислено, %: С 71.30; Н 7.74; N 9.78.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)-мочевина (4b). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)мочевины (3b) и 0.16 г боргидрида натрия. Выход 0.17 г (66%), т.пл. 226–227°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.21–2.20 м (14 H, Ad); 4.27 с (1 H, OH-Ad); 5.81 с (1 H, NH–Ad); 6.95–7.10 м (2 H, 3,5–Ph); 7.27–7.42 м (2 H, 2,6-Ph); 8.32 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.33 (1С, Ad); 30.20 (2С, Ad); 40.74 (1С, Ad); 41.96 (2С, Ad); 42.86 (2С, Ad); 50.00 (1С, Ad); 71.50 (1С, Ad); 115.50 (2С, 3,5-Ph); 119.24 (2С, 2,6-Ph); 134.48 (1С, 1-Ph); 154.49 (1С, C(O)); 158.64 (1С, 4-Ph). Найдено, %: С 67.08; Н 6.97; N 9.22. C₁₇H₂₁FN₂О₂. Вычислено, %: С 67.09; Н 6.95; N 9.20.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(3-хлорфенил)-мочевина (4c). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(3-хлорфенил)мочевины (3с) и 0.15 г боргидрида натрия. Выход 0.18 г (70%), т.пл. 198–199°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.24–2.25 м (14 H, Ad); 4.46 с (1 H, OH-Ad); 5.93 с (1 H, NH–Ad); 6.86–6.94 м (1 H, 5–Ph); 7.02–7.10 м (1 H, 4–Ph); 7.17–7.25 м (1 H, 6–Ph); 7.61–7.68 м (1 H, 2–Ph); 8.45 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.18 (1С, Ad); 35.23 (2С, Ad); 35.36 (1С, Ad); 40.61 (2С, Ad); 42.24 (2С, Ad); 49.96 (1С, Ad); 72.04 (1С, Ad); 117.08 (1С, 6-Ph); 120.74 (1С, 2-Ph); 120.81 (1С, 4-Ph); 130.66 (1С, 5-Ph); 133.59 (1С, 3-Ph); 142.64 (1С, 1-Ph); 154.21 (1С, C(O)). Найдено, %: С 63.64; Н 6.63; N 8.75. C₁₇H₂₁ClN₂О₂. Вычислено, %: С 63.65; Н 6.60; N 8.73.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина (4d). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (3d) и 0.15 г боргидрида натрия. Выход 0.2 г (81%), т.пл. 218–219°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.22–2.17 м (14 H, Ad); 4.60 с (1 H, OH-Ad); 6.38 с (1 H, NH–Ad); 6.87–7.02 м (1 H, 3-Ph); 7.12–7.28 м (1 H, 5-Ph); 8.01–8.17 м (1 H, 6-Ph), 8.08 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.17 (1С, Ad); 30.31 (2С, Ad); 39.11 (1С, Ad); 39.39 (2С, Ad); 40.78 (2С, Ad); 50.11 (1С, Ad); 72.05 (1С, Ad); 103.87 (1С, 3-Ph); 111.17 (1С, 5-Ph); 121.18 (1С, 1-Ph); 125.58 (1С, 6-Ph); 150.10 (1С, C(O)); 153.97 (1С, 4-Ph); 154.10 (1С, 2-Ph). Найдено, %: С 63.33; Н 6.27; N 8.70. C₁₇H₂₀F₂N₂О₂. Вычислено, %: С 63.34; Н 6.25; N 8.69.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(2,6-дифторфенил)мочевина (4e). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(2,6-дифторфенил)мочевины (3e) и 0.15 г боргидрида натрия. Выход 0.18 г (71%), т.пл. 212–213°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.24–2.18 м (14 H, Ad); 4.32 с (1 H, OH–Ad); 6.05 с (1 H, NH–Ad); 7.02–7.12 м (2 H, 3,5-Ph); 7.16–7.27 м (1 H, 4-Ph); 7.61 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.26 (1С, Ad); 36.01 (2С, Ad); 36.33 (1С, Ad); 41.12 (2С, Ad); 42.79 (2С, Ad); 50.15 (1С, Ad); 72.26 (1С, Ad); 111.97 (1С, 3,5-Ph); 111.17 (1С, 5-Ph); 116.56 (1С, 1-Ph); 126.31 (1С, 4-Ph); 154.01 (1С, C(O)); 159.83 (2С, 2,6-Ph). Найдено, %: С 63.32; Н 6.28; N 8.71. C₁₇H₂₀F₂N₂О₂. Вычислено, %: С 63.34; Н 6.25; N 8.69.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(3,4-дифторфенил)мочевина (4f). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(3,4-дифторфенил)мочевины (3f) и 0.15 г боргидрида натрия. Выход 0.17 г (69%), т.пл. 214–215°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.23–2.25 м (14 H, Ad); 5.23–5.45 м (1 H, OH–Ad); 5.91 с (1 H, NH–Ad); 6.94 уш.c (1 H, 5-Ph); 7.25 д (1 H, 6-Ph, J 10.7 Гц); 7.61 уш.c (1 H, 2-Ph); 8.46 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.18 (1С, Ad); 36.00 (2С, Ad); 36.32 (1С, Ad); 42.56 (2С, Ad); 46.53 (2С, Ad); 50.18 (1С, Ad); 72.27 (1С, Ad); 106.61 (1С, 2-Ph); 113.87 (1С, 5-Ph); 117.59 (1С, 6-Ph); 138.27 (1С, 1-Ph); 147.87 (1С, 4-Ph); 151.07 (1С, 3-Ph); 154.29 (1С, C(O)). Найдено, %: С 63.34; Н 6.27; N 8.70. C₁₇H₂₀F₂N₂О₂. Вычислено, %: С 63.34; Н 6.25; N 8.69.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)мочевина (4g). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)мочевины (3g) и 0.14 г боргидрида натрия. Выход 0.18 г (70%), т.пл. 178–179°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.23–2.24 м (14 H, Ad); 4.58 м (1 H, OH-Ad); 6.75 с (1 H, NH–Ad); 7.06–7.19 м (1 H, 5–Ph); 7.33–7.43 м (1 H, 6-Ph); 7.81–7.90 м (1 H, 3-Ph); 8.06–8.16 м (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.20 (1С, Ad); 33.77 (2С, Ad); 36.01 (1С, Ad); 39.48 (2С, Ad); 42.06 (2С, Ad); 49.85 (1С, Ad); 72.10 (1С, Ad); 114.47 (1С, 5-Ph); 114.83 (1С, 3-Ph); 116.40 (1С, 6-Ph); 122.24 (1С, 2-Ph); 134.08 (1С, 1-Ph); 155.04 (1С, C(O)); 158.20 (1С, 4-Ph). Найдено, %: С 60.26; Н 5.98; N 8.29. C₁₇H₂₀ClFN₂О₂. Вычислено, %: С 60.27; Н 5.95; N 8.27.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(2-фтор-4-хлорфенил)мочевина (4h). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(2-фтор-4-хлорфенил)мочевины (3h) и 0.14 г боргидрида натрия. Выход 0.22 г (87%), т.пл. 206–207°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.24–2.25 м (14 H, Ad); 4.60 c (1 H, OH-Ad); 6.48 с (1 H, NH–Ad); 7.09–7.20 (м, 1 H, 5-Ph); 7.33–7.44 м (1 H, 6-Ph); 8.10–8.23 м (1 H, 3-Ph); 8.27 c (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 28.59 (1С, Ad); 30.18 (2С, Ad); 30.33 (1С, Ad); 38.10 (2С, Ad); 40.62 (2С, Ad); 46.46 (1С, Ad); 72.07 (1С, Ad); 115.73 (1С, 3-Ph); 120.97 (1С, 5-Ph); 123.15 (1С, 6-Ph); 124.80 (1С, 4-Ph); 128.25 (1С, 1-Ph); 150.15 (1С, 2-Ph); 153.83 (1С, C(O)). Найдено, %: С 60.28; Н 5.96; N 8.28. C₁₇H₂₀ClFN₂О₂. Вычислено, %: С 60.27; Н 5.95; N 8.27.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(2-фтор-5-хлорфенил)мочевина (4i). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-(2-фтор-5-хлорфенил)мочевины (4i) и 0.14 г боргидрида натрия. Выход 0.14 г (55%), т.пл. 203–204°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.24–2.22 м (14 H, Ad); 4.61 c (1 H, OH-Ad); 6.56 с (1 H, NH–Ad); 6.93 уш.с (1 H, 3,5-Ph); 7.21 с 1 H, 6-Ph); 8.32 c (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.29 (1С, Ad); 35.77 (2С, Ad); 35.96 (1С, Ad); 36.29 (2С, Ad); 42.14 (2С, Ad); 50.27 (1С, Ad); 72.24 (1С, Ad); 116.49 (1С, 3-Ph); 119.03 (1С, 6-Ph); 120.54 (1С, 4-Ph); 128.61 (1С, 1-Ph); 130.36 (1С, 5-Ph); 153.75 (1С, C(O)); 156.88 (1С, 2-Ph). Найдено, %: С 60.27; Н 5.94; N 8.27. C₁₇H₂₀ClFN₂О₂. Вычислено, %: С 60.27; Н 5.95; N 8.27.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(3-хлор-4-фторфенил)мочевина (4j). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадаматан-1-ил)-3-(3-хлор-4-фторфенил)мочевины (3j) и 0.14 г боргидрида натрия. Выход 0.21 г (83%), т.пл. 218–219°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.25–2.23 м (14 H, Ad); 4.59 с (1 H, OH-Ad); 5.91 с (1 H, NH–Ad); 7.05–7.15 м (1 H, 5-Ph); 7.24 т (1 H, 6-Ph, J 9.1 Гц); 7.70–7.80 м (1 H, 2-Ph); 8.44 с (1 H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 30.17 (1С, Ad); 35.93 (2С, Ad); 39.67 (1С, Ad); 40.22 (2С, Ad); 40.78 (2С, Ad); 50.16 (1С, Ad); 72.04 (1С, Ad); 117.01 (1С, 5-Ph); 117.86 (1С, 3-Ph); 118.79 (1С, 2-Ph); 119.43 (1С, 6-Ph); 138.36 (1С, 1-Ph); 150.52 (1С, 4-Ph); 154.28 (1С, C(O)). Найдено, %: С 60.29; Н 5.96; N 8.28. C₁₇H₂₀ClFN₂О₂. Вычислено, %: С 60.27; Н 5.95; N 8.27.

1-(4-Гидроксиадамантан-1-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (4k). Получена аналогично соединению 4а из 0.25 г 1-(4-оксоадамантан-1-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевины (3k) и 0.13 г боргидрида натрия. Выход 0.19 г (76%), т.пл. 210–211°C. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.26–2.22 м (14H, Ad); 4.60 с (1H, OH-Ad); 5.97 с (1H, NH–Ad); 7.20 д (1H, 5-Ph, J 7.4 Гц); 7.30–7.49 м (1H, 4,6-Ph); 7.98 с (1H, 2-Ph); 8.61 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 35.40 (1С, Ad); 39.19 (2С, Ad); 39.47 (1С, Ad); 39.75 (2С, Ad); 40.86 (2С, Ad); 50.05 (1С, Ad); 72.07 (1С, Ad); 113.68 (1С, 4-Ph); 117.44 (1С, 6-Ph); 121.31 (1С, 2-Ph); 123.04 (1С, CF₃); 126.56 (1С, 5-Ph); 129.91 (1С, 3-Ph); 141.90 (1С, 1-Ph); 154.31 (1С, C(O)). Найдено, %: С 61.00; Н 5.98; N 7.93. C₁₈H₂₁F₃N₂О₂. Вычислено, %: С 61.01; Н 5.97; N 7.91.

 

Рис. 3. Сравнение водорастворимости 1-(4-R-адамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)мочевин

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в мягких условиях были получены потенциальные ингибиторы растворимой эпоксидгидролазы человека – серия 1-(4-гидроксиадамантан-1-ил)-3-R-дизамещенных мочевин 4a–k. Коэффициент липофильности синтезированных соединений в среднем на 1.5 единицы ниже, чем коэффициент липофильности их аналогов с незамещенным адамантаном. Введение гидроксильной группы в положение 4 увеличивает растворимость соединений по сравнению с растворимостью их незамещенных аналогов, но в ряде случаев растворимость синтезированных соединений ниже, чем исходных мочевин 3a–k. Кроме того, полученные соединения являются потенциальными метаболитами 1-(адамант-1-ил)-3-(галогенфенил)мочевин и будут исследованы в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП РТУ МИРЭА при поддержке Минобрнауки России в рамках Соглашения № 075-15-2021-689 от 01.09.2021 г.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 19-73-10002).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствие конфликта интересов.

 

Об авторах

Дмитрий Владимирович Данилов

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8734-2617
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Владимир Сергеевич Дьяченко

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6209-7106
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Дарья Михайловна Заправдина

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8654-2382
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Екатерина Сергеевна Ильина

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0009-0005-0475-1113
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Егор Кириллович Дегтяренко

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7337-4885
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Владимир Владимирович Бурмистров

ФГБОУ ВО “Волгоградский государственный технический университет”

Автор, ответственный за переписку.
Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8547-9166
Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

Список литературы

Дополнительные файлы